Насколько достоверны тесты по определению лекарственной чувствительности?

Точное тестирование лекарственной чувствительности представляет собой весьма трудную задачу даже для опытного персонала, работающего в лаборато­рии, оснащенной на высоком современном уровне. Обеспечение достаточной точности становится весьма проблематичным в странах с недостаточно осна­щенными лабораториями и не очень опытным персоналом.

Последнее десятилетие научило многому в области надежности определе­ния лекарственной чувствительности. Международная инициатива, проявлен­ная ВОЗ и Международным союзом борьбы с туберкулезом и болезнями лег­ких (IUATLD), расширила наши знания о возможностях международных и на­циональных референс-лабораторий в том числе и в странах с ограниченными ресурсами [1, 2]. Эта инициатива, получившая известность под названием Наднациональная сеть референс-лабораторий, имела целью улучшение качес­тва работы по определению лекарственной чувствительности в национальных референс-лабораториях и подтверждение данных, полученных в исследовани­ях, проводимых ВОЗ/ IUATLD в рамках Глобального проекта по надзору за ле­карственной устойчивостью.

[Read more...]

Как можно предотвратить появление лекарственной устойчивости?

Развитие лекарственной устойчивости можно предотвратить при проведении соответствующих схем химиотерапии и при уверенности, что эти схемы соблю­даются.

Адекватный режим химиотерапии всегда включает не менее двух противо­туберкулезных препаратов, к которым сохранена чувствительность микобакте-рий туберкулеза, находящихся в организме пациента. Необходимо учитывать также несколько дополнительных соображений. Пиразинамид относительно малоэффективен в отношении профилактики лекарственной устойчивости к назначаемым одновременно с ним противотуберкулезным препаратам . Та­ким образом, схема лечения, предусматривающая назначение изониазида и пи-разинамида, может привести к развитию устойчивости к изониазиду а в после­дующем и к самому пиразинамиду, даже если первоначально возбудители были чувствительны к обоим этим препаратам. Особо важное значение имеет назна­чение в первой интенсивной фазе химиотерапии многих противотуберкулез­ных препаратов, к которым сохранена лекарственная чувствительность возбу­дителя, именно в этот период бактериальная нагрузка на организм пациента наиболее высока, а сами микобактерии быстро размножаются. Развитие лекар­ственной устойчивости во второй фазе продолжения химиотерапии представ­ляется гораздо менее вероятным, чему способствует исключительная роль рифампицина в лечении больных туберкулезом (см. главу 42 «Почему необхо­димы особые предосторожности при назначении рифампицина?») и соответ­ствующий общественный контроль. Следует всегда использовать оптимальные схемы химиотерапии, чтобы свести к минимуму риск развития устойчивости, в первую очередь к рифампицину.

[Read more...]

Что служит причинами появления лекарственной устойчивости при туберкулезе?

Лекарственная устойчивость при туберкулезе — это проблема, созданная людь­ми. Именно человеческие ошибки стали принципиальным фактором воспро­изведения штаммов микобактерий туберкулеза, устойчивых к противотуберку­лезным препаратам [ 1, 2]. Эта устойчивость является результатом спонтанных независимых мутаций хромосом, и схемы химиотерапии, включающие не­сколько лекарственных средств, могут ее предотвратить . Развитие лекар­ственной устойчивости почти всегда становится следствием неадекватной химиотерапии, причинами которой могут быть ошибки медиков (факторы, связанные собственно с терапией), недостаточное обеспечение противотубер­кулезными препаратами (факторы, связанные с управлением) и чаще всего не­достатки программы борьбы с туберкулезом в области контроля за аккуратнос­тью приема больным препаратов [4—7].

Самая распространенная причина развития лекарственной устойчивости — это, несомненно, отсутствие хорошо организованной системы эффективного лечения (национальной программы борьбы с туберкулезом) и, прежде всего, недостаточность в осуществлении эффективной химиотерапии под непосред­ственным наблюдением. Помимо этого возможны ошибки из-за назначения неадекватной схемы химиотерапии [8, 9], когда в случаях неудач предшество­вавшего лечения присоединяют один, пусть и высокоэффективный, препарат, проводя тем самым монотерапию. Ошибки в управлении заключаются в недо­статочной доступности стандартных терапевтических схем. К их числу относят­ся трудности, испытываемые бедными пациентами в получении всех необходи­мых им медикаментов, недостатки в хранении противотуберкулезных средств, а также использование препаратов или их комбинаций с непроверенной био­доступностью.

[Read more...]

Экспериментальные комбинации

Новые схемы АРТ должны быть эффективнее, проще, давать меньше побочных эффектов. По­мимо препаратов новых групп (ингибиторов интегразы и блокаторов рецепторов CCR5), сего­дня тщательно изучаются еще два направления в АРТ схемы без НИОТ и так называемые «ин­дукционные» схемы АРТ («усиленные» комбинации), включающие больше трех активных препаратов или же препараты трех разных групп.

Комбинации без НИОТ

До сих пор все классические схемы АРТ включали так называемую базовую комбинацию — со­четание двух НИОТ (нуклеозидных или нуклеотидных аналогов). Во многом это было пред­определено исторически, поскольку НИОТ были первыми препаратами для борьбы с ВИЧ и, пока ННИОТ и ИП только разрабатывались, лечение двумя НИОТ уже превратилось в стандарт антиретровирусной терапии. По мере накопления знаний о токсическом действии НИОТ на митохондрии росли и сомнения специалистов в правильности такого подхода. Все чаще стали говорить о схемах АРТ, не включающих НИОТ (см. таблицу 6.6.5). Существуют разные подходы: комбинации ИП/r и ННИОТ, комбинации двух ИП. Сейчас изучаются возможности приме­нения комбинаций ИП/r с новыми препаратами, например, ралтегравиром или маравироком. Данных пока нет. Несколько исследований с участием пациентов, ранее получавших АРТ, уже успешно доказали эффективность применения схем без НИОТ (см. раздел 7 «Когда менять АРТ», глава 6); также изучаются возможности применения комбинаций двух ИП в качестве резервной терапии. А для начальной терапии? Текущие данные показаны в таблице 6.6.8. Количество пациентов, участвовавших в исследованиях, небольшое. Исследование ACTG 5142 было первым крупным исследованием, предоставившим убедительные доказательства в пользу эффективности стра­тегии «АРТ без НИОТ» (Riddler, 2008). В этом исследовании было показано, что комбинация LPV/r с эфавирензом не уступает по эффективности ни комбинации двух НИОТ с LPV/r, ни комбинации двух НИОТ с EFV. Вместе с тем у этой комбинации были более выражены побоч­ные эффекты, и она хуже переносилась. Таблица 6.6.8. Проспективные исследования схем АРТ без НИОТ у пациентов, ранее не получавших АРТ, и у пациентов с небольшим анамнезом АРТ (данные ПТ-анализа) N(пациенты, ранее не получавшие АРТ)Комбинация препаратов (исследование)Процентная доля пациентов, у которых была достигнута вирусная нагрузка < 50 копий/млННИОТ+ИПStaszewski, 1999148 (126)*EFV+IDV (006)47% через 48 недельLopez-Cortes, 200342 (0)**EFV+SQV/r71% через 52 неделиStek, 200347 (НД)*EFV+IDV/r(EASIER)53% через 48 недельBoyd, 200361 (0)*EFV+IDV/r (HIVNAT 009)69% через 96 недельAllavena, 200586 (65)*EFV+LPV/r(BIKS)73% через 48 недель(< 400 копий/мл)Harris, 200914 (14)NVP+LPV/r(CTN 177)78% через 48 недельWard, 200663 (63)EFV+ATV/r(BMS 121)63% через 48 недельRiddler, 2008253 (253)EFV+LPV/r (ACTG 5142)83% через 96 недельКомбинация двух ИПGisolf, 2000104 (104)SQV+RTV (Prometheus)63% через 48 недель (< 400 копий/мл)Hellinger, 200520 (4)*SQV+LPV/r(PIN)70% через 48 недельCameron, 200516 (16)SQV+LPV/r (ACTG 384)63% через 48 недельLandman, 200830 (30)FPV+ATV/r(ANRS 127)47% через 24 неделиLandman, 200831 (31)SQV+ATV/r (ANRS 127)42% через 24 неделиVan der Lugt, 200848 (48)SQV+LPV/r(HIVNAT 019)39-69% через 24 неделиUlbricht, 200837 (37)LPV/r+ATV (LORAN)41% через 24 недели **У 22 из 42 пациентов на момент перехода на новую схему вирусная нагрузка была менее 50 копий/мл. В скоб­ках - количество пациентов, ранее не получавших АРТ препараты. НД - нет данных. Помимо исследований ACTG 5142 и 006, на сегодняшний день проведено лишь несколько ран­домизированных исследований таких схем. В исследовании EASIER пациенты принимали IDV/r и EFV либо со ставудином, либо без него. Анализ данных через 48 недель показал, что результаты лечения по косвенным показателям сопоставимы в обеих группах и ставудин до­полнительного эффекта не дает. В то же время, ценность этого исследования несколько ума­ляется высокой частотой прекращения лечения, что и повлияло на результаты ITT-анализа (анализа данных обо всех включенных в исследование пациентах) (Stek, 2003). Кроме того, в исследовании с участием африканцев было показано, что разные схемы АРТ без НИОТ (типа ННИОТ+ИП) уступают стандартным схемам АРТ (Duvivier, 2008). Напротив, в двух других не­больших рандомизированных исследованиях не было обнаружено существенных различий между стандартными схемами и схемами без НИОТ (Harris, 2005; Cameron, 2005). Однако в не­скольких пилотных исследованиях была продемонстрирована низкая частота вирусологиче­ского ответа на схемы из двух ИП (Landman, 2008; Ulbricht, 2008; van der Lugt, 2008). Пока неясно, приведут ли схемы без НИОТ к существенному снижению последствий токсиче­ского действия на митохондрии и уменьшению побочных эффектов. Результаты дополнитель­ного анализа данных исследования HIVNAT 009 показали уменьшение липоатрофии с увеличе­нием объемов висцерального жира и подкожной жировой клетчатки на конечностях (Boyd, 2005). В исследовании CTN 177 применение схем без НИОТ оказывало благоприятное действие на уровень лактата (Harris, 2005). В исследовании ACTG 5142 частота липоатрофии в группе, получавшей схему без НИОТ, была ниже. Однако общая частота побочных эффектов не сни­жалась, а нарушения липидного обмена возникали даже чаще (Riddler, 2008). Учитывая приведенные выше данные, пок

Какое количество устойчивых к лекарственным препаратам туберкулезных микобактерий можно обнаружить в мокроте пациентов, которые никогда ранее не получали противотуберкулезную химиотерапию?

Появление генетически детерминированных мутантов, обладающих устойчи­востью к лекарственным препаратам, происходит спонтанно, и отдельные ле­карственно-устойчивые микобактерии обычно присутствуют в составе диких штаммов, т. е. ив нормальной популяции бактерий, которые никогда не под­вергались воздействию противотуберкулезных препаратов. Этот феномен был выявлен вскоре после открытия стрептомицина , а позже аналогичный вы­вод был сделан и в отношении других противотуберкулезных препаратов [2—5] (см. главу 41 «Как развивается устойчивость к лекарственным препаратам?»).

Продемонстрировать присутствие лекарственно-устойчивых мутантов в любой дикой культуре M. tuberculosis Относительно несложно. Для этого производят посев на питательные среды, содержащие какой-либо противоту­беркулезный препарат (например, изониазид) в возрастающих концентраци­ях — от 0 до 5 мкг/мл. Примерно через 14 дней отмечается интенсивный рост бактерий на среде, не содержащей изониазид, или на среде с минимальной концентрацией препарата (0,05 мкг/мл). В пробирках, где питательная среда содержит более высокие концентрации изониазида, рост бактерий не отмеча­ется, однако примерно через 3 нед в них также появляются колонии микобак-терий. В течение нескольких последующих недель их количество увеличива­ется и может достигать нескольких сотен, в зависимости от концентрации препарата в питательной среде. Как правило, каждая из таких колоний вырас­тает из одной лекарственно-устойчивой бактериальной клетки, уже ранее со­державшейся в оригинальной популяции (дикий штамм).

[Read more...]

Что представляет собой феномен «падение и подъем» и в чем состоит механизм «последовательных схем»?

На рис. 16 представлено графическое изображение феномена «падения и подъ­ема» в отношении изониазида. Подобный феномен нередко наблюдается при несоответствующем лечении больных туберкулезом [1, 2]

Первая пара столбиков представляет популяцию бактерий до начала хи­миотерапии. Микобактерии туберкулеза обнаруживаются при прямой бакте­риоскопии мазков мокроты, а общее их количество составляет 100 млн (108) или даже больше, что нередко имеет место в кавернах средней величины. Му­танты, устойчивые к какому-либо противотуберкулезному препарату (напри­мер, к изониазиду) в концентрации, в которой это лекарство обычно обнару­живается в кавернах, составляют лишь незначительную часть этой популяции (вероятно, всего лишь несколько сотен бактериальных клеток) (см. главу 41 «Как развивается устойчивость к лекарственным препаратам?» и главу 45 «Ка­кое количество устойчивых к лекарственным препаратам туберкулезных ми-кобактерий можно обнаружить в мокроте пациентов, которые никогда ранее не получали противотуберкулезную химиотерапию?»).

[Read more...]

Фэн-шуй и счастье в любви пять стихий и ваша дата рождения

Вода

18021912 28011922 6021932 -15021942 27011952 5021962-16011972 25011982 4011992 -

— 25011914

— 4021924

[Read more...]



Рейтинг@Mail.ru