Современные подходы к показаниям и выбору методов подавления гормональной функции яичников у больных раком молочной железы

Около 30 % больных ко времени выявления первичной опухоли уже имеют клинически определяемые отдаленные метастазы. Из ос­тавшихся 70 % около половины могут быть успешно излечены толь­ко локальными методами. Остальные больные (30-35 %) уже имеют оккультные микрометастазы, не определяемые современными инстру­ментальными методами, в том числе сканированием, компьютерной томографией, магнитно-резонансной томографией, которые в даль­нейшем манифестируют клинически (Fisher В. , Carbone Р. , Есопс-man S. G. , 1983). Эти данные позволяют расценивать локальное лечение (опера­ция, лучевая терапия) недостаточным практически на всех клини­ческих стадиях и считать обязательной дополнительную систем­ную терапию. Одним из важных компонентов системного воздействия являет­ся эндокринная терапия. Первое доказательство взаимосвязи между гормональной функцией яичников и развитием опухоли молочной железы представил в 1896 году George Beatson, который описал рег­рессию опухоли молочной железы после двусторонней овариэкто-мии у двух молодых женщин, страдавших распространенным раком молочной железы. Эти наблюдения легли в основу эндокринной те­рапии. Именно с работ Schinzinger (1889) и George Beatson (1896), которые предложили и подтвердили на практике наличие связи меж­ду функцией яичников и течением рака молочной железы, начинает свою историю гормонотерапия.

В последующем было проведено множество исследований доказавших, что рост и развитие молочной железы зависят от сочетания действия гормонов и факторов роста. Полипептидные гормоны, активизируя клеточные рецепторы, ока­зывают как стимулирующее, так и ингибирующее влияние на рост клеток молочной железы. Было доказано, что как нормальные клет­ки, так и опухолевые чувствительны к действию стероидных гормо­нов, что эстрогены стимулируют нормальный протоковый рост, а прогестины контролируют дольково-альвеолярное развитие молоч­ной железы, и какая-то часть раковых клеток сохраняет протеины эс-трогеновых и прогестероновых рецепторов, поэтому эти гормоны влияют на их рост и развитие. По мере прогресса эндокринологии, открытия механизма регуля­ции выработки гормонов яичниками, выявлении других источников продукции эстрогенов, появились многочисленные методы эндокри-нотерапии, основанные, однако, на одной идее - эстрогенозависимо-сти рака молочной железы. В таблице 1 приведены материалы публи­каций 1896-1994 гг. , отражающие этапы развития гормональной те­рапии (цит. по R. Stein и др., 1995) (Моисеенко В. М. , Семиглазов В. Ф., Тюляндин С. А. , 1997). В принципе, в основе всех методов гормонотерапии рака молоч­ной железы лежит попытка воспрепятствовать воздействию стеро­идных гормонов (эстрогенов) на клетки опухоли. Источником эстро­генов у женщины в пременопаузе являются яичники, а также андростендион, продуцируемый корой надпочечников, и путем реакции ароматизации, превращающийся в эстрогены. Снизить содержание эстрогенов в организме женщины в пременопаузе можно путем каст­рации (хирургической, лучевой или химической с помощью агонис-тов LH-RH). Выключение функции яичников вне зависимости от метода одина­ково эффективно даёт около 30 % ремиссий у больных в пременопаузе (Тюляндин С. А., 2004). В последние несколько десятилетий были про­ведены многочисленные клинические и лабораторные исследования с целью выявления факторов, позволяющих прогнозировать чувстви­тельность опухоли к гормонотерапии.

В настоящий время наиболее важными факторами гормоночувствительности являются возраст, менструальный статус и уровень рецепторов стероидных гормонов (Leake R. , Laing L. , McArdle С. et al., 1981; Ravaioli A. , Bagli L. et al. , 1998; Герштейн E. C. , Кушлинский H. E. , 1998). Одним из первых вошедших в практику лечения больных раком молочной железы показателей, относящихся к категории клеточных маркёров, были рецепторы стероидных гормонов. Рецепторы стеро­идных гормонов - это белки, специфически и избирательно связыва­ющие соответствующие стероиды после их проникновения в клетку и опосредующие, таким образом, их биологические эффекты (Dao T. L. , Sinha D. K. , Nemoto Т. , Patel J. , 1982). Рецепторы стероидных гормонов при раке молочной железы име­ют и прогностическое значение. Присутствие рецепторов эстрогена и прогестерона в первичной опухоли молочной железы свидетельству­ет о её потенциальной чувствительности к лечебным мероприятиям, направленным на удаление источника эстрогенов из организма или на противодействие их эффектам. Объясняется это тем, что опухоли с высоким содержанием рецепторов стероидных гормонов, как пра­вило, имеют высокую дифференцировку, низкую пролиферативную активность и менее агрессивное течение (Семиглазов В. Ф. , 1993). Выживаемость больных раком молочной железы зависит, в том числе, и от количественного содержания рецепторов эстрогенов в опу­холи, таким образом, при содержании рецепторов стероидных гормо­нов более 10 фмоль/мг отмечается значительной увеличение показате­лей выживаемости (Shek L. L. , Godophy W., 1989). Содержание рецепторов эстрогенов и прогестеронов в разных возрастных группах (пременопаузальная и постменопаузальная) различно: у 45 % больных в пременопаузе и 63 % - в постменопаузе опухолевые клетки содержат рецепторы эстрогена и прогестерона, что определяет высокий шанс успеха при проведении гормонотера­пии у этих пациенток. У 28 % больных в пременопаузе и 17 % - в постменопаузе рецепторы к эстрогенам и прогестерону отсутствуют, но и в этой группе в небольшом проценте случаев (11%) гормоноте­рапия может быть успешной. Наличие высокого уровня эстрогено-вых и прогестероновых рецепторов в опухоли позволяет добиться эффекта приблизительно у 70 % пациенток (Цырлина Е. В. , Моисе-енко В. М. и др. 1984; Заридзе Д. Г., Кушлинский Н. Е. и др. , 1990; Сте­нина М. Б. , 2004). Вместе с тем существует группа опухолей молочной железы, даже с достаточно высоким уровнем рецепторов стероидных гормонов, не чувствительных к гормонотерапии.

Одним из наиболее частых объяснений нечувствительности ER+ опухолей к гормональной те­рапии является наличие в опухоли популяций ER+ER-клеток (AllegraJ., BarlockA. , Huft К. , Lippman М. , 1980; Maas Н., Jonat W. , 1980; Pertschuk L, Tobin E. Gaetjens E. , 1980). Примерно 25-30 % пациенток с рецепторо-положительными опу­холями не реагируют на эндокринное лечение. Таким образом, рецеп­торы стероидных гормонов не являются совершенными показателя­ми гормоночувствительности, и для более точного предсказания ре­акции на терапию требуются дополнительные параметры (секретор­ный белок Ps2, катепсин D, рецепторы факторов роста и т. д. ) (Герш-тейн Е. С. , Кушлинский Н. Е. , 1998). Выделение группы больных, имеющих высокий риск отдаленных микрометастазов во время первичного лечения и, следовательно, нуждающихся в интенсивной адъювантной терапии, является акту­альной проблемой, которую приходится решать клиницистам.

По мнению большинства авторов, применение адъювантного лечения при раке молочной железы позволяет уменьшить риск развития реци­дивов и метастазов и улучшить результаты лечения (Бассалык Л. С. , Муравьева Н. И. и др., 1982; RussoJ. , Frederick J., 1987). Анализ 12 рандомизированных исследований, выполненных Early Breast Cancer Collaborative Group (EBCCG), показал значитель­ное улучшение безрецидивной и общей выживаемости у женщин после подавления гормональной функции яичников в качестве адъювантно-го лечения по сравнению с пациентами без этого лечения. У пациенток моложе 40 лет, в группе которых рак молочной железы в 60-70 % со­держит рецепторы к стероидным гормонам, удаление яичников или подавление их гормональной функции эквивалентно химиотерапии, что показано, по крайней мере, в восьми рандомизированных исследо­ваниях (Aebi S. , 2003). На сегодняшний день нет единого мнения о целесообразности и показаниях к адъювантой гормонотерапии, хотя большинство авто­ров склоняются к её необходимости.

Некоторые считают, что проведение дополнительной гормонотерапии показано практически всем больным независимо от их возраста и степени распространения опу­холи. Можно думать, что после радикальной мастэктомии у пациенток сохраняются те гормональные сдвиги, которые способствовали разви­тию рака молочной железы, и будут обусловливать дальнейшее про-грессирование процесса. В пользу этого предположения свидетель­ствуют данные об устойчивости стероидного дисбаланса у больных раком молочной железы ранних клинических стадий и об отсутствии нормализации показателей гормонального статуса спустя длительное время после удаления опухоли (Акимова Р. Н. , Некрасов П. Я. , Маевс-каяЛ. П. идр. , 1978). Существует несколько методов кастрации: хирургический, луче­вой и лекарственный.

Таблица 1. Основные этапы развития гормональной терапии рака молочной железы
АвторГод публикацийЛечение
G. Beatson1896овариэктомия
Colirmells1922облучение яичников
P. Ulrich1939андрогены
A Haddow1944синтетические эстрогены
G. Escher1951прогестины
Douglas1952облучение гипофиза
C. Huggis1953адреналэктомия
R. Luft1953гипофизэктомия
M. Cole1971антиэстрогены
C. Griffiths1973ингибиторы ароматазы
J. Klijn1982агонисты рилизинг-гормонов
G. Romeieu1987антипрогестины
A Howell1994«чистые» прогестины

В добавление к этому химиотерапия может ин­дуцировать подавление гормональной функции у пациенток раком молочной железы в пременопаузе.

Хирургический метод является исторически самым старым мето­дом гормонотерапии и первым видом системного лечения рака мо­лочной железы. Овариэктомия эффективна только у больных репро­дуктивного и пременопаузального возраста. Это связано с тем, что основным её эндокринологическим эффектом является снижение уровня «классических» эндогенных эстрогенов, продуцируемых яич­никами. Логичным поэтому представляется отсутствие лечебного эффекта от применения этого метода у женщин в постменопаузе.

Основным аргументом сторонников овариэктомии является то, что такое вмешательство выключает деятельность яичников навсег­да и быстро. Уровень эстрадиола в сыворотке крови снижается в пос­леоперационном периоде с 540 ммоль/л до 25 ммоль/л в течение первого месяца (O'Boyle C. J., O'Hanlon D. M. , 1996). Как яичники, так и маточные трубы могут быть мишенью метастазирования рака мо­лочной железы, что являлось еще одним аргументом в пользу их хи­рургического удаления (Шальнева Т. С. , Сидоренко Л. Н. , 1986). Некоторые авторы указывают на то, что адъювантная овариэкто-мия с тамоксифеном или без него оказывает эффект, который эквива­лентен эффекту химиотерапии по схеме CMF у женщин в премено-паузе с положительными рецепторами к стероидным гормонам (Pritchard K. I., 2003). Подавление гормональной функции в лечении метастатического рака молочной железы имеет длительную исто­рию. В конце XIX века появилось несколько сообщений о положи­тельном эффекте при хирургическом удалении яичников у больных в пременопаузе с распространённым раком молочной железы. В дальнейшем это лечение стало стандартом системной гормонотера­пии для таких пациенток (Fracchia А. А. , Farrow J. Н. et al, 1989).

Похожие записи:

Сайт Здоровье родных и близких находят по следующим фразам:

Оставить отзыв



Рейтинг@Mail.ru