Арт, липодистрофический синдром и риск сердечно-сосудистых заболеваний

Сочетание перераспределения жировых отложений и нарушений углеводного и жирового об­мена напоминает так называемый «метаболический синдром» у ВИЧ-отрицательных пациен­тов. Этот синдром включает ожирение туловища (центральное ожирение), инсулинорезистент-ность и гиперинсулинемию, гиперлипидемию (повышенные уровни ЛПНП, липопротеина (а) и триглицеридов и низкий уровень ЛПВП) и повышение свертываемости крови. Если принять во внимание доказанный высокий риск сердечно-сосудистых осложнений на фоне этого ме­таболического синдрома, все большие опасения вызывает возможный риск развития инфарктов миокарда у ВИЧ-инфицированных, связанный с антиретровирусной терапией. Эти опасения подкрепляются данными о развитии артериальной гипертензии на фоне АРТ и сопутствующих факторах риска: высокой долей курильщиков среди ВИЧ-инфицированных и повышенными уровнями тканевого активатора плазминогена (ТАП) и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1) у пациентов с липодистрофией.

Хотя во многих из проведенных исследова­ний (в основном ретроспективных) не удалось продемонстрировать влияние АРТ на риск сер­дечно-сосудистых осложнений, последние результаты крупного международного исследования D:A:D успешно доказывают наличие повышения относительного риска инфаркта миокарда в течение первых 7 лет АРТ (Friis-Mniller, 2003; El-Sadr, 2006). Частота инфарктов миокарда уве­личивалась с 1,39 на 1000 пациенто-лет у пациентов, не получавших АРТ, до 2,53 на 1000 паци­енто-лет у пациентов, получавших АРТ менее 1 года, и, наконец, до 6,07 на 1000 пациенто-лет у пациентов, получавших АРТ >6 лет (относительный риск по сравнению с отсутствием из­учаемого фактора воздействия: 4,38, P = 0,0001). После исключения влияния других возможных факторов риска было установлено, что каждый год приема комбинированной АРТ увеличивает риск инфаркта миокарда в 1,17 раза.

Однако следует отметить, что по данным этого же иссле­дования, пожилой возраст, мужской пол, курение, сахарный диабет и ИБС в анамнезе сопря­жены с более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, чем АРТ При последующем анализе данных этого когортного исследования было установлено, что повышение риска ин­фаркта миокарда в наибольшей степени связано с применением ИП и абакавира (Friis-Moller, 2007; D:A:D Study Group, 2008). Хотя у участвовавших в исследовании D:A:D пациентов общее количество и значимость факторов риска сердечно-сосудистых осложнений с течением вре­мени увеличивались, частоту инфарктов миокарда постепенно удалось снизить путем воздей­ствия на устранимые факторы риска. В нескольких исследованиях для оценки риска сердечно­сосудистых осложнений с помощью ультразвука измеряли толщину комплекса интима-медия (ТКИМ) сонных артерий и оценивали функцию эндотелия.

В некоторых из этих исследований была обнаружена связь между выявленными отклонениями (например, недостаточным расши­рением просвета сосуда во время пробы с реактивной гиперемией) и приемом ингибиторов протеазы или наличием дислипидемии (Currier, 2005). Любопытно, что ВИЧ-инфекция сама по себе может вызывать нарушение функции эндотелия и изменения уровней липидов в крови по про-атерогенному типу (Grunfeld, 2009). Хотя получены некоторые доказательства повыше­ния частоты ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне АРТ, особенно при наличии в схеме абакавира (D:A:D, 2008), несомненная польза антиретровирусной терапии, которая состоит в подавлении репликации вируса, улучшении функции иммунной системы и снижении количе­ства осложнений и смертности при ВИЧ-инфекции, служит железным аргументом в пользу ее применения в соответствии с действующими международными рекомендациями.

Тем не менее, сейчас стало очевидным, что перед началом АРТ или сменой схемы терапии необходимо более тщательно оценивать факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Для не инфицированных ВИЧ пациентов с похожими профилями риска сердечно-сосудистых заболеваний разработаны различные рекомендации (например, рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину [National Cholesterol Education Program, NCEP). Некоторые специалисты считают, что эти рекомендации применимы также к ВИЧ-инфициро­ванным (Schambelan, 2002; Grinspoon, 2005).

Согласно эти рекомендациям, общий риск сер­дечно-сосудистых осложнений у ВИЧ-инфицированных можно вычислить на основании дан­ных о конкретных факторах риска с помощью Фремингемской формулы. Тем не менее, прогнозирование развития ИБС у ВИЧ-инфицированных по этой формуле, по-видимому, не­точно. Индивидуальный риск возникновения ИБС в течение ближайших 10 лет в любой момент времени определяется по уровням липидов в прошлом и ожидаемым уровням в будущем (точ­нее они оцениваются по площади под кривой сывороточной концентрации).

Однако у многих получающих АРТ ВИЧ-инфицированных кривая, отражающая 10-летнюю динамику уровней липидов, отличается от кривой «нормальной популяции» из-за частой замены терапии, которая может привести к снижению общего холестерина, повышению ЛПВП и снижению риска ате­росклероза (Behrens, 2005). Таким образом, значимость такой оценки отдаленного риска ИБС у молодых больных с непостоянным уровнем липидов и меняющимися схемами терапии еще предстоит оценить, хотя, по-видимому, эта формула может помочь в выявлении пациентов с повышенным риском инфаркта миокарда. Очевидно, что необходимы дополнительные клинические исследования, которые покажут, применимы ли эти рекомендации к ВИЧ-инфицированным, и определят роль гиполипидеми-ческих препаратов в тактике ведения таких пациентов.

Важно отметить, что на сегодняшний день получено недостаточное количество информации о взаимодействиях гиполипидемических и антиретровирусных средств. В дальнейшем сочетание первичных и лекарственных факторов риска ИБС будет привлекать все больше внимания, поскольку со снижением числа осложнений и смертности будет расти продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных, а с ней и такой фактор риска ИБС, как возраст.

Патогенез

Для того чтобы разобраться в патогенезе сложных метаболических нарушений липодистрофи­ческого синдрома, лучше рассматривать его компоненты в отдельности: перераспределение жировой клетчатки, нарушения липидного обмена, нарушения углеводного обмена. Да и по сути синдром похож скорее на смесь самостоятельных — как по проявлениям, так и, возможно, по происхождению — элементов, нежели на единое целое. Результаты исследований последних лет позволили сделать два фундаментальных вывода. Во-первых, у липоатрофии и накопления жировой клетчатки разные патогенетические механизмы, возможно, в чем-то похожие. Во-вто­рых, антиретровирусные препараты разных групп (НИОТ, ННИОТ, ИП) и даже одной группы вызывают разные проявления липодистрофического синдрома; каждый препарат задействует свои патогенетические механизмы, при этом возможно их взаимное усиление.

НИОТ и липодистрофия

Перераспределение жировой клетчатки у пациентов, получающих только НИОТ, и у пациентов, получающих ИП, происходит по-разному. НИОТ (особенно ставудин и диданозин) вызывают в основном периферическую атрофию жировой клетчатки (на конечностях и лице), хотя в не­скольких исследованиях было зарегистрировано незначительное увеличение объема висцераль­ного жира, существенно меньшее, чем при лечении ИП. В исследовании ACTG 5142, в котором пациенты получали либо эфавиренз (+2 НИОТ), либо лопинавир (+2 НИОТ), было обнаружено, что уменьшение объема периферической жировой клетчатки на 20% значительно чаще наблю­далось у пациентов, получавших ставудин или зидовудин (Haubrich, 2009). Принимая во вни­мание, что при лечении НИОТ наблюдается лишь небольшое повышение уровня триглицеридов в крови, можно сделать вывод, что схемы АРТ, включающие только НИОТ, в минимальной сте­пени влияют на липидный обмен, однако такие схемы относятся к предпочтительным для при­менения. Повышение после еды уровня свободных жирных кислот (СЖК) у пациентов с липо-дистрофией, а также данные исследований In vitro Натолкнули на мысль о том, что НИОТ возможно, нарушают функцию белков, связывающих жирные кислоты, которые обеспечивают захват жирных кислот клеткой и их перенос через наружную и внутриклеточные мембраны.

Известно, что при длительном применении НИОТ оказывают токсическое действие на мито­хондрии. Клинически это проявляется жировой дистрофией печени, выраженным повышением уровня лактата в крови и полинейропатией. В качестве объяснения этим нарушениям была вы­двинута гипотеза о связывании нуклеозидных аналогов с митохондриальной ДНК-полимеразой у; в дальнейшем эта гипотеза была распространена также на патогенез липоатрофии на фоне НИОТ (Brinkmann, 1999).

Поддержание энергетического уровня, необходимого для нормаль­ного функционирования всех метаболически активных клеток, возможно только при посто­янной репликации митохондриальной ДНК. Для этого процесса необходим фермент ДНК-по-лимераза у и постоянный приток нуклеозидов. Митохондриальная ДНК-полимераза у обладает также активностью обратной транскриптазы, с чем, по-видимому, и объясняется связывание митохондриальной ДНК-полимеразы с НИОТ.

В экспериментах показано, что захват НИОТ митохондриями, последующее фосфорилирование и встраивание НИОТ в ДНК возможны только при определенных параметрах фармакодинамики. Эти параметры (активность тими-динкиназы, специфичность транспортных систем мембран митохондрий к дезоксинуклеотидам и другие) у зидовудина и ставудина отличаются, чем отчасти и объясняется более высокая ча­стота липоатрофии при лечении ставудином. Нарушение функции митохондрий при лечении НИОТ объясняют следующей цепью событий: конкурентное ингибирование ДНК-полиме-разы, встраивание в митохондриальную ДНК и нарушение ее репликации, нарушение функции митохондриальных ферментов, разобщение окисления и фосфорилирования и индукция апоп-тоза.

В нескольких исследованиях показано, что угнетение репликации митохондриальной ДНК и структурные изменения митохондрий могут приводить к усилению апоптоза в жировых клетках (адипоцитах) подкожной клетчатки. Хотя эксперименты подтверждают уязвимость жи­ровой ткани к токсическому действию НИОТ на митохондрии, каков на самом деле вклад по­вреждения митохондрий в перераспределение жировой клетчатки — пока не ясно. В то же время, повреждение митохондрий является общепризнанной причиной других побочных эф­фектов НИОТ — миопатии, повышения уровня лактата в крови, мелкокапельной жировой дис­трофии печени и жировой дистрофии печени с лактацидозом.

Похожие записи:

  • Выжидательная тактика или упрощение схемы лечения Порой даже самая мощная (усиленная) резервная схема неэффективна. Вирусную нагрузку не удается снизить до неопределимой. Что же делать в таких случаях? Ответ […]
  • Диагностическое окно «Диагностический провал» или «диагностическое окно» — период от момента заражения ВИЧ до момента, когда уровень биохимических маркеров […]
  • Резервная терапия новыми препаратами За последние несколько лет в клинической практике появилось много новых препаратов разных групп, которые подходят для пациентов с ограниченными возможностями […]
  • Резервная терапия комбинацией из двух ип После появления в клинической практике DRV/r и TPV/r комбинации из двух ИП утратили свои позиции в резервной терапии. Мы приводим их краткое описание, […]
  • Экспресс-тесты Экспресс-тесты выполняют ту же функцию, что и обычные скрининговые тесты на ВИЧ, т. е. , реактивные результаты должны подтверждаться методом Вестерн блота. […]

Сайт Здоровье родных и близких находят по следующим фразам:

Оставить отзыв



Рейтинг@Mail.ru