Арт в 2009-2010 годах: будущее близкое и далекое

За последние несколько лет были одобрены к применению четыре важных новых препарата: дарунавир (ИП), этравирин (ННИОТ), ралтегравир (ингибитор интегразы) и маравирок (бло-катор рецепторов CCR5). Сейчас почти всем ВИЧ-инфицированным можно подобрать виру­сологически эффективную схему АРТ, даже при множественной лекарственной устойчивости вируса. Больше нет пациентов, которым нельзя помочь. Однако, несмотря на значительные ус­пехи, достигнутые за последние годы, острая потребность в новых препаратах не уменьшилась.

Это связано не только с тем, что есть пациенты, инфицированные вирусами с множественной лекарственной устойчивостью, ожидающие новых возможностей лечения. Серьезные про­блемы, связанные с отдаленными токсическими эффектами препаратов и соблюдением режима лечения, касаются всех схем АРТ, поскольку их, по-видимому, придется принимать десятиле­тиями, ведь полное излечение от ВИЧ-инфекции пока не представляется возможным. Поэтому нужны новые препараты с более простым режимом приема, высоким генетическим барьером к формированию резистентности и, прежде всего, менее токсичные.

Для постепенного про­движения к поставленной цели — полного излечения ВИЧ-инфекции — новые препараты должны быть более эффективными, чем применяющиеся сегодня. Вашему вниманию предла­гается написанный на основании новых данных (по состоянию на март 2009 года), но не пре­тендующий на полноту обзор новых антиретровирусных препаратов, которые, возможно, скоро войдут в клиническую практику.

Препараты, применяющиеся в качестве усилителей фармакокинетики (УФК) антиретровирусных препаратов

Многие антиретровирусные препараты, к которым относятся почти все ИП, но также и другие новые препараты, например, викривирок и элвитегравир, нуждаются в усилении для улучшения фармакокинетических параметров. В течение более 10 лет ритонавир оставался единственным надежным и проверенным препаратом, применяемым для усиления других ИП. За последние несколько месяцев появились новые усилители фармакокинетики (УФК), способные ликви­дировать монополию ритонавира. Преимущества этих новых препаратов, ингибирующих изо-фермент 3A системы цитохрома P450 (CYP3A), заключается в том, что они не обладают анти-ретровирусным эффектом и поэтому не способны провоцировать формирование резистентности к ИП. Очевидно, что пока нет данных ни по отдаленным побочным эффектам, ни по последствиям полного угнетения ферментных систем для организма пациента. SPI-452 — усилитель фармакокинетики, разработанный компанией Sequoia.

Он не обладает активностью против ВИЧ (Gulnik, 2009). После экспериментов на животных, в которых SPI-452 существенно увеличивал уровни ИП, различные дозы препарата в комбинации с ИП полу­чали 58 здоровых добровольцев. Переносимость была хорошей.

Уровни дарунавира увеличи­вались в 37 раз, а атазанавира в 13 раз. Эффект усиления сохранялся в течение длительного времени. Компания Sequoia продолжает исследования препарата SPI-452 для применения как в виде отдельного препарата, так и в составе комбинированных лекарственных форм.

Кроме того, планируются исследования в области применения SPI-452 с другими препаратами, в том числе с ингибиторами протеазы вируса гепатита С. GS-9350 — усилитель фармакокинетики, разработанный компанией Gilead, которая недавно привлекла большое внимание своими новыми данными об этом препарате (Mathias, 2009). В исследовании с участием здоровых добровольцев был показано, что этот препарат по эффек­тивности усиления мидазолама сопоставим с ритонавиром.

После получения таких перспек­тивных данных был создан комбинированный препарат QUAD в таблетках, в состав которого вошли выпускаемые компанией Gilead тенофовир, эмтрицитабин, элвитегравир (ингибитор интегразы) и усилитель фармакокинетики GS-9350. В исследовании с участием 44 здоровых добровольцев прием одной таблетки QUAD сравнивался с приемом комбинации тенофовира, эмтрицитабина и элвитегравира, усиленного ритонавиром. По эффективности усиления GS-9350 снова оказался сопоставим с ритонавиром.

По причине хорошей переносимости препарата компания планирует провести исследования II фазы, в которых препарат QUAD будет сравни- ваться с препаратом Атрипла® (TDF+FTC+EFV). Успешные результаты этого исследования позволят элвитегравиру войти в число активно применяющихся антиретровирусных препара­тов. PF-03716539 — усилитель фармакокинетики, разработанный компанией Pfizer.

В настоящее время исследуется его влияние на фармакокинетику маравирока и дарунавира. Результаты пока неизвестны. Новые лекарственные формы старых добрых препаратов Сейчас продолжается работа над улучшением лекарственных форм препаратов, давно и ус­пешно применяющихся в клинической практике.

Усилия в первую очередь направлены на уменьшение числа принимаемых таблеток, упрощение режима лечения и борьбу с побочными эффектами. Некоторые улучшенные лекарственные формы недавно появились на рынке (Ин-вираза 500®, Трувада®, Кивекса® и Атрипла®), некоторые еще в процессе доработки. Нелфинавир в таблетках по 625 мг — новая лекарственная форма, одобренная к применению в США в апреле 2003 г.

Ее применение позволяет снизить количество принимаемых таблеток не-лфинавира до четырех в сутки (2 таблетки два раза в сутки). По данным одного исследования, нелфинавир в таблетках по 625 мг лучше переносится — прежде всего, реже вызывает расстрой­ство ЖКТ. Это удивительно, поскольку на фоне его приема сывороточная концентрация не-лфинавира примерно на 30% выше, чем при использовании старой лекарственной формы (Johnson, 2003).

В Европе, где нелфинавир производится и продается компанией Roche, а не компанией Pfizer, нелфинавир в таблетках по 625 мг продаваться не будет по причине затруд­нений, связанных с производством этой лекарственной формы. Зерит PRC® (PRC = "prolonged release capsule" [капсулы замедленного высвобождения] или XR = "extended release" [длительного действия]) — ставудин в капсулах для приема один раз в сутки (Baril, 2002). Лекарственная форма d4T XR была одобрена к применению в Европе в октябре 2002.

Однако она до сих пор (на момент написания этого обзора в 2009 году) не продается. В настоящее время предпринимаются попытки улучшить ставудин путем небольших изменений его молекулярной структуры. OBP-601 (4'-Ed4T) — новый нуклеозидный аналог, обладающий хорошей активностью против ВИЧ-1 и ограниченной токсичностью в отношении клеток и имеющий уникальный профиль резистентности In vitro (Weber, 2008).

Вирамун® ER (замедленного высвобождения). В настоящее время изучается возможность приема этого препарата один раз в сутки. Например, в рандомизированном двойном слепом исследовании VERVxE будет сравниваться антиретровирусный эффект Вирамуна ER в дозе 400 мг один раз в сутки и обычных таблеток Вирамуна в дозе 200 мг два раза в сутки.

Обе лекарст­венные формы нелфинавира будут назначаться в комбинации с препаратом Трувада®. В иссле­дование планируется включить около 1000 пациентов, ранее не получавших АРТ Норвир® В таблетках, которые не требуется хранить в холодильнике. Биодоступность этих таб­леток сравнима с биодоступностью ритонавира в мягких желатиновых капсулах (Ng, 2008).

Од­нако, поскольку патент получен на производство ритонавира в мягких капсулах, компания не торопится выводить ритонавир в таблетках на рынок. Дженерики (генерики) Не так сложны для производства, как показывает опыт Африки, Индии и Таиланда. Во многих случаях была установлена их биоэквивалентность (Laurent, 2004; Marier, 2007).

В развивающихся странах часто применяются разные комбинированные лекарственные формы. Наиболее часто применяется комбинированный препарат d4T+3TC+NVP, который выпускается под названиями Триомун (Cipla), GPO-вир (GPO), Тривиро LNS (Ranbaxy) и Не-виласт (Genixpharma). Кроме того, есть комбинированный препарат AZT+3TC+NVP, который выпускается под названиями Дуовир N (Cipla) и Зидовекс-LN (Ranbaxy).

В развитых странах эти препараты не применяются. Литература к разделам «Усилители фармакокинетики» и «Новые лекарственные формы» Baril JG, Pollard RB, Raffi FM, et al. Stavudine extended/prolonged release (XR/PRC) vs.

stavudine immediate release in combination with lamivudine and efavirenz: 48 week efficacy and safety. Abstract LbPeB9014, 14th Int AIDS Conf 2002, Barcelona. Cai Y, Klein C, Roggatz U, et al.

Bioequivalence of pilot tablet formulations of ritonavir to the marketed soft gel capsule at a dose of 100 mg. Abstract 52LB, 14th CROI 2007, Los Angeles. Gulnik S, Eissenstat M, Afonina E, et al.

Preclinical and early clinical evaluation of SPI-452, a new pharmacokinetic enhancer. Abstract 41, 16th CROI 2009, Montreal. Johnson M, Nieto-Cisneros L, Horban A, et al.

Viracept (Nelfinavir) 625 мг film-coated tablets: investigation of safety and gastrointestinal tolerability of this new formulation in comparison with 250 мг film-coated tablets (Viracept) in HIV patients. Abstract 548, 2nd IAS 2003, Paris. Klein CE, Chiu YL, Causemaker SK, et al.

LPV/ritonavir (LPV/r) 100/25 мг tablet developed for pediatric use: bioequivalence to the LPV/r 200/50 мг tablet at a dose of 400/100 мг and predicted dosing regimens in children Abstract P4.1/01, 11th EACS 2007, Madrid. Laurent C, Kouanfack C, Koulla-Shiro S, et al. Effectiveness and safety of a generic fixed-dose combination of nevirapine, stavudine, and lamivudine in HIV-1-infected adults in Cameroon: open-label multicentre trial.

Lancet 2004, 364:29-34. Marier JF, Dimarco M, Guilbaud R, et al. Pharmacokinetics of lamivudine, zidovudine, and nevirapine administered as a fixed-dose com­bination formulation versus coadministration of the individual products.

J Clin Pharmacol 2007;47:1381-9. Mathias A, Lee M, Callebaut C, et al. GS-9350: A pharmaco-enhancer without Anti-HIV Activity.

Abstract 40, 16th CROI 2009, Montreal. Mathias A, Plummer A, Skillington J, et al. Bioequivalence of the coformulation of efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF.

Abstract TUE0098, XVI IAC 2006, Toronto. Ng J, Klein CE, Causemaker SJ, et al. A comparison of the single dose bioavailability of a ritonavir tablet formulation relative to the ritonavir soft gelatin capsule in healthy adult subjects.

Abstract TUPE0076, XVII IAC 2008, Mexico City. Weber J, Weberova J, Vazquez A, et al. Drug susceptibility profile of OBP-601, a novel NRTI, using a comprehensive panel of NRTI - or NNRTI-resistant viruses.

Abstract 726b, 15th CROI 2008, Boston.

Похожие записи:

  • Переход на тенофовир Исследования с участием пациентов, ранее не получавших АРТ, показали, что краткосрочная токсичность у тенофовира менее выражена, чем у d4T или AZT (Gallant, […]
  • Сопутствующие заболевания Перед началом лечения необходимо выяснить, какие сопутствующие заболевания есть у паци­ента (с помощью опроса и обследования). Очень важно получить полную […]
  • Монотерапия, чередующаяся терапия Можно ли придумать что-то проще? Летом 2003 года несколько исследований начали изучать крайне авангардистский метод лечения — монотерапию ИП, усиленным […]
  • Новые ингибиторы интегразы Встраивание вирусной ДНК в ДНК зараженной клетки, которое обеспечивается вирусным фер­ментом интегразой, является крайне важным этапом жизненного цикла ВИЧ. В […]
  • С чего начинать арт? Кристиан Хоффман После принятия решения о необходимости начала АРТ встает закономерный вопрос — с чего начать АРТ, иными словами, какую схему выбрать для […]

Сайт Здоровье родных и близких находят по следующим фразам:

Оставить отзыв



Рейтинг@Mail.ru