Иммунологические эффективность и неэффективность лечения

Под иммунологической эффективностью лечения обычно понимают увеличение количества клеток CD4. Более четкого критерия пока не существует. В разных исследованиях критерием иммунологического ответа служит либо прирост количества лимфоцитов CD4 на 50 мкл-1, 100 мкл-1 или 200 мкл-1, либо увеличение количества лимфоцитов CD4 до величины, превы­шающей 200 мкл-1 или 500 мкл-1. Иммунологическая неэффективность или отсутствие имму­нологического ответа — это отсутствие прироста или снижение количества лимфоцитов CD4 на фоне АРТ.

Предсказать, повысится ли содержание лимфоцитов CD4 на фоне АРТ у конкретного пациента сложно, поскольку этот эффект во многом индивидуален. Подобно снижению вирусной на­грузки, в динамике увеличения количества лимфоцитов CD4 можно выделить две стадии. Вслед за обычно стремительным ростом в первые 3—4 месяца наступает период, когда количество лимфоцитов CD4 повышается гораздо медленнее.

Как показало проспективное исследование, включавшее около 1000 пациентов, в первые три месяца количество лимфоцитов CD4 возрас­тает в среднем на 21,2 мкл-1 в месяц (медиана), а затем — только на 5,5 мкл-1 в месяц (LeMoing, 2002). В исследовании EuroSIDA максимальный средний годовой прирост количества лимфо­цитов CD4, равный 100 мкл-1, наблюдался в первый год после начала АРТ. Значимый, но мень­ший годовой прирост количества лимфоцитов CD4 (около 50 мкл-1) отмечался даже спустя пять лет после начала АРТ у пациентов, у которых до начала АРТ количество лимфоцитов CD4 не превышало 500 мкл-1 (Mocroft, 2007).

Ученые до сих пор спорят — продолжается восстановление иммунной системы на протяжении всего периода подавления вирусной нагрузки, или же через 3—4 года достигается некий предел, после которого состояние иммунной системы перестает улучшаться (Smith, 2004; Viard, 2004; Mocroft, 2007). По нашим наблюдениям, возможны оба варианта. Есть пациенты, у которых восстановление иммунной системы продолжается даже спустя 6—8 лет после начала АРТ, и в то же время есть пациенты, у которых количество лимфоцитов CD4 стабилизируется на низком уровне.

Чем меньше количество лимфоцитов CD4 перед началом терапии, тем меньше шансов, что оно когда-нибудь вернется к норме (Valdez, 2002; Kaufmann, 2003; Kaufmann, 2005; Robbins, 2009). Иммунная система у многих пациентов полностью не восстанавливается. В швейцарском когортном исследовании только у 39% из 2235 больных, начавших АРТ в 1996—1997 годах, ко­личество лимфоцитов CD4 превысило 500 мкл-1 (Kaufmann, 2003).

Однако складывается впе­чатление, что на основании величины прироста количества лимфоцитов CD4 за первые 3—6 месяцев можно оценить общий потенциал иммунной системы к восстановлению (Kaufmann, 2005). Неблагоприятные последствия низкого количества лимфоцитов CD4 на момент начала АРТ часто сохраняются в течение длительного времени. В одном исследовании было установ­лено, что у 25% пациентов, у которых на момент начала АРТ количество лимфоцитов CD4 не превышало 200 мкл-1, полного восстановления количества лимфоцитов CD4 не произошло даже спустя 10 лет в остальном успешной АРТ (Kelley, 2009).

Для хорошего иммунологического ответа вовсе не требуется максимальное подавление вирус­ной нагрузки; иногда количество лимфоцитов CD4 растет даже при частичном снижении ви-ремии (Kaufmann, 1998; Mezzaroma, 1999; Ledergerber, 2004). Величина исходной вирусной на­грузки тоже не играет большой роли, а вот ее уменьшение на фоне терапии действительно важно (Deeks, 2002; Ledergerber, 2004). Учитывая то, что на эффективность терапии, равно как и на индивидуальную способность к восстановлению иммунной системы влияют множество не связанных с АРТ факторов (см.

ниже), представляется нецелесообразным судить об эффек- тивности АРТ по восстановлению количества лимфоцитов CD4. Для оценки эффективности конкретных схем АРТ больше подходит вирусологический ответ. После возвращения количе­ства лимфоцитов CD4 к нормальным значениям и снижения вирусной нагрузки до неопреде­лимого уровня существенное ухудшение этих показателей маловероятно (Phillips, 2002).

У таких пациентов не требуется частый и регулярный контроль иммунологических показателей. Дискордантный ответ В ситуациях, когда не получается достичь всех поставленных целей лечения — клинического, иммунологического и вирусологического ответов — говорят о дискордантном ответе на лече­ние. У некоторых пациентов хороший вирусологический ответ на сопровождается иммуноло­гическим, и у них несмотря на неопределимый уровень вирусной нагрузки количество лимфо­цитов CD4 остается крайне низким (Piketty, 1998; Grabar, 2000; Moore, 2005; Tan, 2007).

Бывает и наоборот, когда на фоне АРТ наблюдается великолепный иммунологический ответ с суще­ственным приростом лимфоцитов CD4, но при этом вирусная нагрузка остается определимой. Показатели частоты таких дискордантных ответов на терапию представлены в таблице 6.4.1. Таблица 6.4.1. Показатели частоты ответов на лечение по данным проспективных когортных исследований* Ответ на АРТGrabar, 2000 N = 2236Moore, 2005 N = 1527Tan, 2007 N = 404Вирусологический и иммунологический48%56%71%Дискордантный: только иммунологический19%12%16%Дискордантный: только вирусологический17%15%9%Неэффективность АРТ16%17%5% * Иммунологический ответ: увеличение количества лимфоцитов CD4 более чем на 50 мкл-1 через 6 месяцев (Grabar, 2000) или не менее чем на 100 мкл-1 за весь период наблюдения (Moore, 2005; Tan, 2007). Вирусологический ответ: стойкое снижение до уровня <50 копий/мл (Tan, 2007), <500 копий/мл (Moore, 2005) или <1000 копий/мл (Grabar, 2000). В число факторов риска иммунологической неэффективности лечения на фоне хорошего ви­русологического ответа входят низкое содержание лимфоцитов CD4 перед началом АРТ, а также исходно невысокая вирусная нагрузка (Florence, 2003; Kaufmann, 2005; Moore, 2005; Wolbers, 2007; Kelley, 2009). Кроме того, определенную роль может играть возраст. У пожилых пациентов иммунологический ответ зачастую менее выражен, чем вирусологический. Возможно, это свя­зано в первую очередь с дистрофическими изменениями тимуса (Lederman, 2000; Grabar, 2004). Результаты множества разных исследований показывают, что вероятность иммунологической неэффективности лечения растет с возрастом и с прогрессирующим уменьшением размеров тимуса (по данным КТ) (Goetz, 2001; Marimoutou, 2001; Piketty, 2001; Teixera, 2001, Viard, 2001; Wolbers, 2007). Кроме того, меньший прирост количества лимфоцитов CD4 отмечается у по­требителей инъекционных наркотиков (Dragstedt, 2004). В когортном исследовании SWISS боле выраженный прирост количества лимфоцитов CD4 отмечался у женщин (Wolbers, 2007). Причиной отсутствия иммунологического ответа не фоне хорошей супрессии репликации ви­руса также может быть сопутствующая терапия препаратами, угнетающими иммунную систему или кроветворение, например, ганцикловиром, котримоксазолом или азатиоприном. У нас были пациенты, у которых прирост количества лимфоцитов CD4 не превысил 50 мкл-1 за более чем 10 лет вирусологически эффективного лечения. Кроме того, на иммунологический ответ влияют аутоиммунные заболевания (болезнь Крона, системная красная волчанка) и цирроз печени. Появились некоторые данные, указывающие на неблагоприятное влияние определенных схем АРТ на восстановление иммунной системы. В частности, существенное уменьшение количества лимфоцитов CD4 наблюдалось у пациентов с неопределимой вирусной нагрузкой после пере­хода на упрощенную схему TDF+ddI +NVP (Negredo, 2004). Причина такого снижения коли­чества лимфоцитов CD4 неясна, однако вполне вероятно, что пагубную роль играет взаимо­действие между диданозином и тенофовиром. По возможности эту комбинацию применять не следует, по крайней мере в качестве начальной схемы АРТ. В двух других исследованиях было

установлено, что при использовании комбинаций ABC+3TC или TDF+FTC наблюдается значительно больший прирост количества лимфоцитов CD4, чем на фоне применения комби­нации AZT+3TC (третьим препаратом во всех схемах был эфавиренз), в то время как по силе вирусологического ответа эти схемы не различались. Возможно, это связано с тем, что зидову-дин подавляет кроветворение (DeJesus, 2004; Pozniak, 2006). В швейцарском когортном исследовании у пациентов, получавших AZT-содержащую схему АРТ, через два года прирост лимфоцитов CD4 был на 60 клеток меньше, чем у пациентов, не получавших AZT (Huttner, 2007). Пока неясно, следует ли при недостаточном иммунологиче­ском ответе переводить пациента на схему АРТ, не содержащую AZT, или же лучше назначить ему препарат новой группы, например, блокатор рецепторов CCR5 (который, по данным ис­следований, позволяет добиться большего прироста количества лимфоцитов CD4, чем боль­шинство других препаратов). Сейчас проводятся исследования, результаты которых помогут прояснить этот вопрос, особенно в отношении маравирока. До получения результатов следует помнить о том, что любая замена терапии всегда сопровождается небольшим риском неэффек­тивности лечения, формирования резистентности и появления новых побочных эффектов. Появились сообщения о том, что функцию тимуса и, соответственно, восстановление количе­ства лимфоцитов CD4 можно успешно стимулировать гормоном роста (Tesselaar, 2008; Napoli-tano, 2008). Однако такой подход пока относится к экспериментальным и не рекомендован для применения в клинической практике. Есть ли клиническая польза от более высокого количе­ства лимфоцитов CD4, пока неясно. Однако пример с интерлейкином-2 (см. раздел «Иммуно­терапия» в главе 6), когда было обнаружено, что увеличение количества лимфоцитов CD4 не оказывает влияния на частоту оппортунистических инфекций, свидетельствует о необходимо­сти осторожного подхода к этому вопросу.

Практические советы по снижению вирусной нагрузки и повышению количества лимфоцитов CD4

Вирусная нагрузка — наиболее важный показатель для контроля эффективности прово­димого лечения.

По возможности, определяйте вирусную нагрузку одним и тем же методом (в одной и той же лаборатории). Помните, что результаты определения вирусной нагрузки в одном и том же образце крови, полученные с помощью разных тест-систем, могут отличаться на 0,5 lg (в три раза). Вирусологический эффект следует оценивать через месяц после начала АРТ или изменения схемы АРТ.

Вирусная нагрузка должна стать ниже 50 копий/мл через 3—4 месяца лечения (в случае изначально высокой вирусной нагрузки — не позднее чем через 6 месяцев). Если этого не произошло, ищите причину! Чем существеннее снизилась вирусная нагрузка, тем дольше лечение будет эффективным.

Кратковременное незначительное повышение вирусной нагрузки («всплеск») часто про­ходит без последствий, но при наличии «всплесков» необходимо чаще определять вирусную нагрузку (например, повторять анализ через 4—6 недель после каждого «всплеска»). Чем старше пациент, тем выше вероятность дискордантного результата (снижения вирус­ной нагрузки в сочетании с незначительным увеличением количества лимфоцитов CD4). По сравнению с вирусной нагрузкой, содержание лимфоцитов CD4 (то есть иммунологи­ческий ответ на лечение) хуже поддается коррекции.

Вероятно, количество лимфоцитов CD4 является лучшим прогностическим фактором риска наступления стадии СПИДа. Когда содержание лимфоцитов CD4 достаточно велико, контрольные анализы можно про­водить реже. Имейте в виду, что чем выше количество лимфоцитов CD4, тем в большей степени могут колебаться результаты контрольных иммунологических анализов, что может стать поводом как для необоснованной радости, так и для необоснованных переживаний.

Похожие записи:

Сайт Здоровье родных и близких находят по следующим фразам:

Оставить отзыв



Рейтинг@Mail.ru