Ингибиторы интегразы

Механизм действия

Интеграза, наряду с обратной транскриптазой и протеазой, входит в число трех ключевых фер­ментов ВИЧ, обеспечивающих жизненный цикл ВИЧ. Этот фермент участвует во встраивании провирусной ДНК в геном клетки-хозяина и необходим для репликации ВИЧ (Nair, 2002). Не­обходимо отметить, что в человеческих клетках нет интегразы, поэтому представляется воз­можным селективное ингибирование этого фермента (без побочных эффектов). Ингибиторы интегразы иногда ошибочно относят к ингибиторам проникновения. Однако они не препят­ствуют проникновению вируса в клетку. В процессе встраивания провирусной ДНК в геном клетки-мишени можно выделить по мень­шей мере четыре важных этапа (подробнее см. в публикациях Pommier, 2005, Lataillade, 2006). Теоретически с помощью ингибиторов интегразы можно заблокировать все эти этапы. Краткие описания этих этапов: 1. Связывание Фермента интегразы с субстратом — провирусной ДНК — в цитоплазме. В ре­зультате образуется стабильный комплекс «провирусная ДНК—интеграза» (прединтеграцион-ный комплекс, ПИК). Этот этап можно заблокировать при помощи ингибиторов связывания, например, пиранодипиримидинов. 2. З'-процессинг. Интеграза отщепляет по динуклеотиду GT на 3'-конце каждой цепи прови­русной ДНК, образуя новые 3'-гидроксильные концы в прединтеграционном комплексе.

Этот этап можно заблокировать ингибиторами 3'-процессинга, например, дикетокислотами. 3. Перенос цепи ДНК. После переноса ПИК из цитоплазмы в клеточное ядро через пору ядерной оболочки интеграза связывается с хромосомной ДНК зараженной клетки. Так интеграза обес­печивает необратимое связывание провирусной ДНК и ДНК зараженной клетки.

Этот этап можно заблокировать ингибиторами переноса цепи ДНК, например, ралтегравиром или элви-тегравиром. 4. Восстановление целостности ДНК. Комбинация провирусной и клеточной ДНК представляет собой промежуточный продукт с нарушенной целостностью ДНК. Восстановление целостности ДНК обеспечивают собственные ферменты зараженной клетки (ферменты репарации ДНК).

По-видимому, интеграза вируса в этом процессе не участвует. Этот этап можно заблокировать ингибиторами репарации ДНК, например, метилксантинами. В течение почти целого десятилетия разработка ингибиторов интегразы продвигалась крайне медленно.

В основном это было обусловлено отсутствием перспективных соединений и надеж­ных методов скрининговой оценки In vitro Для всех этапов встраивания вирусной ДНК (Lataillade, 2006). Благодаря открытию принципа переноса цепи провирусной ДНК (Hazuda, 2000) за по­следние несколько лет в этой области был достигнут значительный прогресс. С 2005 года было проведено множество клинических исследований, подтвердивших эффективность ингибиторов интегразы (в основном ингибиторов переноса цепи ДНК).

В декабре 2007 года был одобрен к применению первый ингибитор интегразы для лечения ВИЧ-инфекции — ралтегравир. Как и в отношении других групп антиретровирусных препаратов, некоторые вопросы пока остаются без ответа. Хотя отмечается очень хорошая переносимость этих препаратов в первые два года терапии, пока крайне мало данных об отдаленных токсических эффектах.

Кроме того, в будущем может возникнуть важная проблема формирования резистентности вируса. По-ви­димому, барьер к формированию резистентности у этих препаратов достаточно низкий, и уже получены доказательства перекрестной резистентности между ралтегравиром и другими инги­биторами интегразы, например, элвитегравиром (см. ниже).

Очевидно, что нет необходимости в производстве ингибиторов интегразы, являющихся аналогами друг друга (Serrao, 2009). Более того, по крайней мере в одном рандомизированном исследовании (SWITCHMRK) было пока­зано, что по вирусологической эффективности эти препараты, возможно, уступают усиленным ритонавиром ИП у пациентов, ранее получавших АРТ (Eron, 2009). Мутации резистентности к ингибиторам интегразы не влияют на способность ВИЧ к репликации.

Это означает, что в слу­чае развития резистентности вируса ингибитор интегразы следует отменить, чтобы не допустить накапливания дополнительных мутаций резистентности, а также избежать ненужных затрат на лечение. Отдельные препараты Ралтегравир (RAL, Исентресс®, ранее MK 0518) — производное нафтиридина карбоксамида, ко­торое блокирует этап переноса цепи ДНК интегразой (см. выше). Ралтегравир эффективен про­тив широкого спектра R5- и Х4-тропных штаммов ВИЧ-1, а также подавляет репликацию ВИЧ-2. Через 10 дней монотерапии ралтегравиром вирусная нагрузка снижается на 1,7—2,2 lg (в 50—158 раз) (Markowitz, 2006). Результаты исследования 005, плацебо-контролируемого иссле­дования II фазы, были еще более впечатляющими (Grinsztejn, 2007). 179 пациентов с очень дли­тельным анамнезом антиретровирусной терапии (медиана продолжительности приема АРТ у этих пациентов составила 10 лет, при этом примерно у 30% пациентов были исчерпаны все су­ществующие возможности антиретровирусной терапии) получали дополнительно к оптимально подобранной комбинации антиретровирусных препаратов (ОПК) ралтегравир в дозе 200—600 мг два раза в сутки или плацебо. Через 48 недель вирусная нагрузка снизилась до уровня менее 50 копий/мл у 64% пациентов, получавших ралтегравир, и у 9% пациентов, получавших пла­цебо. Это был выдающийся результат для такой категории пациентов, учитывая, что по мень­шей мере треть из них по сути получала монотерапию ралтегравиром (Grinsztejn, 2007). Эти данные подтвердились результатами двух крупных исследований III фазы, которые послу­жили основанием для одобрения ралтегравира к применению. В исследованиях BENCHMRK-1 и 2 в общей сложности участвовало 699 пациентов с обширным анамнезом АРТ и резистент­ностью вируса к препаратам трех групп. Всем пациентам была подобрана оптимальная базовая комбинация антиретровирусных препаратов, после чего они были рандомизированы либо в группу, получающую ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза в сутки, либо в группу, получающую пла- цебо (Cooper, 2008; Steigbigl, 2008). Через 16 недель снижение вирусной нагрузки (концентрации РНК ВИЧ) до уровня ниже 50 копий/мл было достигнуто у 62% пациентов, получавших ралте-гравир, и у 35% пациентов, получавших плацебо, а через 48 недель — у 62% пациентов, полу­чавших ралтегравир, и у 33% пациентов, получавших плацебо. Такая эффективность сохраня­лась по меньшей мере в течение 96 недель (Steigbigl, 2009). В исследованиях BENCHMRK переносимость ралтегравира была превосходной. До сегодняшнего дня у него не было выявлено никаких специфических побочных эффектов. Недавно FDA опубликовало сообщение об ограниченном количестве случаев депрессии и появления суицидальных мыслей. Ранее со­общалось об отсутствии повышенного риска развития злокачественных опухолей, возможность которого вызывала опасения. Эффективность ралтегравира также оценивалась в группах пациентов, ранее не получавших АРТ. Обнадеживающие данные раннего исследования II фазы (Markowitz, 2007) подтвердились результатами крупного исследования III фазы. В исследовании STARTMRK приняли участие 563 ВИЧ-инфицированных, которые ранее не получали АРТ. В рамках исследования они по­лучали базовую комбинацию TDF+FTC и либо 400 мг ралтегравира два раза в сутки, либо 600 мг эфавиренза один раз в сутки. Через 48 недель неопределимый уровень вирусной нагрузки (<50 копий/мл) был достигнут у 86% пациентов, получающих ралтегравир, и у 82% пациентов, получающих эфавиренз. У пациентов, получавших ралтегравир, наблюдался более выраженный прирост количества лимфоцитов CD4 (+189 мкл-1 и +163 мкл-1 соответственно, разница стати­стически незначима) и реже возникали побочные эффекты, приводящие к отмене препарата. Данные исследований, свидетельствующие о том, что вирусологический ответ у пациентов, по­лучавших ралтегравир, развивался значительно быстрее, чем у пациентов, получавших эфави-ренз, легли в основу предположений о более высокой вирусологической эффективности рал-тегравира по сравнению с эфавирензом (Murray, 2007; Lennox, 2008). Кроме того, результаты небольших пилотных исследований подтвердили, что ралтегравир вызывает существенное сни­жение концентрации провирусной ДНК, что не наблюдается при применении других антирет-ровирусных препаратов несмотря на сопоставимое снижение уровня виремии в плазме крови и прирост количества лимфоцитов CD4 (Arponen, 2008). Однако в последних исследованиях не удалось доказать вирусологический эффект ралтегравира, применяющегося для усиления схем АРТ (Jones, 2009; Luna, 2009). По мнению некоторых специалистов, более быстрый ответ на лечение схемами АРТ, включающими ралтегравир, объясняетс

Похожие записи:

  • Гепатотоксичность На фоне приема АРТ часто повышается активность печеночных ферментов, а тяжелые про­явления гепатотоксичности возникают у вплоть до 6% пациентов. Печеночная […]
  • Комбинации антиретровирусных препаратов для приема один раз в сутки Многие препараты одобрены для приема один раз в сутки (см. таблицу 6.6.6). Однако некоторые специалисты все же опасаются, что использование схем для приема 1 […]
  • Тактика проведения пкп После начала ПКП пациента нельзя отпускать без последующего консультирования. Человек, которому угрожает ВИЧ-инфекция, испытывает тяжелейшее психологическое […]
  • Клинические проявления После инкубационного периода, который длится от нескольких дней до нескольких недель, в большинстве случаев развивается острое заболевание с клиническими […]
  • Особенности лечения вич-инфекции у беременных В связи с риском эмбриотоксичности и изменениями печеночного метаболизма, а также (в не­которых случаях) со снижением сывороточных уровней препаратов в плазме […]

Сайт Здоровье родных и близких находят по следующим фразам:

Оставить отзыв



Рейтинг@Mail.ru