Ингибиторы протеазы и липодистрофия

Ингибиторы протеазы (ИП) вызывают большинство метаболических нарушений, связанных с липодистрофическим синдромом. По данным многочисленных исследований, после начала приема ИП повышаются уровни триглицеридов и богатых триглицеридами липопротеинов (ЛПОНП), а так же ЛПНП (Walli, 1998; Behrens, 1999). В большинстве исследований отмеча­лось, что после отмены ИП или замены их на абакавир или невирапин эти показатели значи­тельно улучшались. Гиперлипидемии нередко сопутствуют гиперинсулинемия и (или) инсули-норезистентность.

На основании результатов экспериментов In vitro Было сделано предположение, что ИП, на­пример, саквинавир, индинавир и ритонавир, способны подавлять разрушение аполипопро-теина B в протеосомах, что приводит к его накоплению в клетке и дальнейшему избыточному высвобождению в обмен на свободные жирные кислоты (Liang, 2001). В исследованиях In vivo С применением стабильных изотопов было продемонстрировано значительное увеличение обо­рота свободных жирных кислот в сочетании с усилением липолиза и снижением клиренса бо­гатых триглицеридами ЛПОНП и хиломикронов (Shekar, 2002). Эти изменения наводят на мысль о нарушении влияния инсулина на постпрандиальный липидный обмен, поскольку в норме инсулин, с одной стороны, подавляет липолиз, а, с другой стороны, стимулирует захват свободных жирных кислот, синтез триглицеридов и переключает энергетический обмен с окис­ления жиров на окисление глюкозы.

Пока не ясно, вызвана дислипидемия нарушением функций инсулина или наоборот, гиперли-пидемия снижает действие инсулина и служит причиной периферической инсулинорезистент-ности. Не исключено, что имеют место оба механизма. Так, было показано, что короткий курс некоторых ИП (например, индинавира) может вызвать инсулинорезистентность без изменения липидного профиля (Noor, 2001; Noor, 2002), а другие ИП (в частности, ритонавир) вызывают гипертриглицеридемию вследствие повышенного образования триглицеридов в печени, но без выраженных нарушений обмена глюкозы (Purnell, 2000).

Есть основания предполагать, что нарушения липидного обмена — особенно повышение уров­ней свободных жирных кислот — вносят существенный вклад в развитие инсулинорезистент-ности скелетных мышц и печени; предположительно, это обусловлено повышенным накопле- нием липидов в этих органах (Gan, 2002). Исходя из этого предположения, висцеральное ожи­рение может отражать приспособление организма к повышению уровней свободных жирных кислот и попытку ослабить липотоксическое действие на другие органы. Эксперименты In vitro Показали, что почти все ИП способны вызывать инсулинорезистентность адипоцитов.

У здоровых добровольцев кратковременный прием индинавира вызывал острую, но обратимую периферическую инсулинорезистентность на фоне эугликемической гиперинсу-линемии. Наиболее вероятный механизм развития инсулинорезистентности заключается в по­давлении функции мембранного белка-переносчика глюкозы GLUT-4 — главного инсулино-зависимого транспортного белка, обеспечивающего захват глюкозы клетками человека (Murata, 2002). Предполагается, что у большинства ИП есть структурный компонент, ингибирующий GLUT-4 (Hertel, 2004).

У некоторых пациентов с липодистрофией инсулинорезистентность от­части может быть связана с нарушением фосфорилирования глюкозы (Behrens, 2002). Предпо­лагается, что это обусловлено нарушением инсулинозависимого подавления липолиза и после­дующим повышением уровней свободных жирных кислот (Behrens, 2002; van der Valk, 2001) и отложением липидов в миоцитах. Периферическая инсулинорезистентность может быть при­чиной повышения основного обмена и снижения опосредованной инсулином теплопродукции у ВИЧ-инфицированных с липодистрофией.

Еще одна возможная причина инсулинорезистентности при лечении индинавиром — угнетение транспорта, процессинга и фосфорилирования белка 1c, связывающегося со стероид-чувстви­тельными регуляторными элементами (SREBP-1c). Этот белок непосредственно, или через ре-цептор-у, активируемый пролифераторами пероксисом (PPARy), регулирует захват и синтез свободных жирных кислот, дифференцировку и созревание адипоцитов и захват ими глюкозы. Предполагают, что такой же механизм имеет место в патогенезе наследственных форм липо-дистрофии.

Кроме того, инсулинорезистентность у больных с перераспределением жира отча­сти может быть обусловлена гипоадипонектинемией (Addy, 2003).

Диагностика

По причине отсутствия четких диагностических критериев, неясности патогенеза и отдаленных последствий пока не разработаны единые стандарты диагностики и лечения как внешних про­явлений липодистрофического синдрома, так и характерных для него метаболических наруше­ний. За рамками клинических исследований, в повседневной клинической практике диагноз устанавливается на основании жалоб пациента и данных осмотра. В диагностике помогает стан­дартная форма сбора анамнеза (Grinspoon, 2005). Затруднений с диагнозом обычно не возни­кает, особенно если телосложение пациента изменилось быстро и значительно. Однако для клинических исследований, особенно эпидемиологических и популяционных, требуются более надежные диагностические критерии. Недавно в многоцентровом исследовании была предло­жена и проанализирована совокупность пригодных для широкого применения объективных диагностических критериев, которая включала возраст, пол, давность и стадию ВИЧ-инфекции, отношение окружности талии к окружности бедра, анионный интервал, уровень холестерина ЛПВП, отношение объема жировой клетчатки туловища к объему периферической жировой клетчатки, процентное содержание жира на конечностях, отношение объема висцерального жира к объему подкожного жира. Совокупность этих параметров позволяла поставить диагноз липодистрофии с чувствительностью 79% и специфичностью 80% (Carr, 2003). Однако этот метод диагностики применим только для исследований, поскольку довольно трудоемок и тре­бует получения подробных данных о строении тела, к тому же методы и шкалы, основанные только на клинических и лабораторных данных, позволяют установить диагноз примерно с такой же точностью. Измерить распределение жира позволяют несколько методов, каждый из которых имеет свои не­достатки. Среди них двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и ультразвуковое исследование (УЗИ). Гораздо проще, безопаснее, дешевле и доступнее этих методов — антропометрические ис­следования. Окружность талии и переднезадний размер тела на уровне талии как самостоятель­ные показатели более чувствительны и специфичны, чем отношение окружности талии к окруж­ности бедер. Повторные измерения толщины жировой складки помогают оценить динамику при длительном наблюдении за пациентом, однако должны выполняться специалистом. МРТ, КТ и двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия дифференцируют ткани по их плотности. Для подсчета количества жировой ткани в разных частях тела и в целом приме­няются как изображения отдельных поперечных срезов живота и конечностей (для оценки ко­личества подкожного и висцерального жира), так и более сложные трехмерные методики. Не­достатки этих методов — это прежде всего их высокая стоимость, необходимость специального и не всегда доступного оборудования и облучение (при КТ). Поэтому КТ и МРТ применяют только в особых случаях, например, при выраженном отложении жира на затылке и шее, для дифференциальной диагностики со злокачественными опухолями и инфекциями. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия позволяет оценить количество перифе­рических жировых отложений, почти полностью представленных подкожной жировой тканью, и успешно применяется в эпидемиологических исследованиях. Однако этот метод не позволяет различить подкожную и висцеральную жировую клетчатку, поэтому оценить с его помощью висцеральные и подкожные жировые отложения на туловище сложно. Измерение жировых от­ложений на различных участках тела с помощью УЗИ (например, на лице) требует специальной подготовки и в обследовании ВИЧ-инфицированных почти не применяется. Метод биоэлек­трического импеданса оценивает общий состав тела, поэтому его не рекомендуется применять для оценки распределения жира. У всех пациентов во время сбора анамнеза и осмотра следует выявлять факторы риска сердечно­сосудистых заболеваний, включая курение, артериальную гипертензию, ожирение, сахарный диабет II типа, отягощенный семейный анамнез. Для того чтобы уровни липидов крови можно было правильно интерпретировать, кровь для анализа рекомендуется брать натощак, после 8-часового голодания. Уровни общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП и ЛПВП нужно определять перед началом антиретровирусной терапии и назначением новых препаратов, а затем контролировать каждые 3—6 месяцев. Уровень глюкозы крови натощак нужно опреде­лять с не меньшей частотой. Для выявления инсулинор

Похожие записи:

Сайт Здоровье родных и близких находят по следующим фразам:

Оставить отзыв



Рейтинг@Mail.ru