Как менять схему арт?

Кристиан Хоффман Менять вирусологически эффективную схему АРТ, вызвавшую тяжелые побочные эффекты, обычно просто. Достаточно установить, какой препарат вызвал этот побочный эффект, и заме­нить его препаратом той же группы. Сложности возникают, если остальные препараты данной группы противопоказаны из-за риска токсических побочных эффектов, либо высока веро­ятность наличия резистентности к ним. В таких случаях необходимо подбирать схему терапии индивидуально.

Это особенно касается пациентов, получающих АРТ в течение 10—15 лет, у которых вирус при­обрел резистентность ко многим антиретровирусным препаратам. Даже врачи с большим опы­том лечения должны обсуждать такие сложные случаи со своими коллегами. В нескольких круп­ных центрах проводятся так называемые «конференции по АРТ».

На этих конференциях вирусологи (интерпретирующие результаты тестов на резистентность) и клиницисты (лечащие врачи, обладающие сведениями о конкретном пациенте) обсуждают сложные случаи. В данном разделе будут рассмотрены основные принципы изменения схемы АРТ в двух важ­нейших случаях: вирусологическая неэффективность лечения и упрощение режима лечения. Изменение схемы АРТ из-за липодистрофии рассматривалось в предыщущих разделах.

Замена схемы АРТ по причине вирусологической неэффективности лечения При замене схемы лечения из-за вирусологической неэффективности необходимо учитывать те же обстоятельства, что и при начале ВААРТ: дисциплинированность больного, режим лече­ния (количество таблеток и частота приема), наличие сопутствующих заболеваний, прием дру­гих препаратов, лекарственные взаимодействия. Кроме того, следует принять во внимание анамнез антиретровирусной терапии, а также вероятность наличия у вируса мутаций резистент­ности. Перед внесением любых изменений в схему АРТ желательно проводить тесты на рези­стентность, однако на практике это не всегда осуществимо.

В связи с этим полезно знать ти­пичные мутации лекарственной устойчивости, особенно к НИОТ (см. таблицу 6.8.1). Таблица 6.8.1. Основные мутации резистентности, формирующиеся на фоне приема базовых комбинаций НИОТ Неэффективная базовая комбинация НИОТМутацииAZT/d4T+3TC AZT+3TC+ABCM184V с последующим накоплением других МРАТ при продолжении приема неэффективной схемыTDF+3TC/FTCK65R и (или) M184VABC+3TCL74V > K65R и (или) M184VAZT/d4T+ddIМРАТ, Q151M, инсерция (вставка)T69TDF+ABC/ddIK65R Основные принципы изменения схемы АРТ при вирусологической неэффективности лечения таковы: чем быстрее менять схему АРТ, тем лучше — необходимо оставить вирусу как можно меньше времени на формирование новых мутаций резистентности. Кроме того, чем больше новая схема содержит новых препаратов, тем выше вероятность ее успеха. При неудаче лечения ННИОТ ситуация почти однозначна: как правило, резистентность по­является ко всем препаратам данной группы. Продолжать лечение ННИОТ в присутствии му­таций резистентности к ННИОТ совершенно бессмысленно, поскольку эти мутации не сни­жают способность вируса к репликации. Более того, накопление дополнительных мутаций резистентности к ННИОТ может привести к снижению эффективности ННИОТ второго по­коления, например, этравирина. Прием препаратов группы ННИОТ в случае выявления рези­стентности следует прекратить как можно скорее. К ИП тоже могут формироваться мутации перекрестной резистентности. Принципы замены ИП-содержащих схем и последовательность назначения схем описаны в следующем разделе (раздел 9 «Резервная терапия»). В таблице 6.8.2 даны примерные рекомендации по изменению схемы АРТ в отсутствие сведений о мутациях резистентности. Таблица 6.8.2. Замена начальной схемы АРТ (первого ряда) в отсутствие сведений о мутациях резистентности* Неэффективная схема первого рядаВозможный вариант замены3 НИОТ2 других НИОТ + ННИОТ или ИП/r; возможно (при высокой вирусной нагрузке): 2 других НИОТ + ННИОТ + ИП/r2 НИОТ + 1 ННИОТ2 других НИОТ +ИП/г2 НИОТ + 1 ИП2 других НИОТ + ННИОТ + возможно, другой ИП/r или ингибитор интегразы * Примечание: Предлагаемые варианты не подкреплены достаточными данными. Необходим индивидуальный подход: иногда лучше внести другие изменения в схему АРТ, а иногда — просто подождать. Все ИП должны быть усилены ритонавиром (ИП/r). Тактика ведения сложных случаев описана в главе 9. Если повышение вирусной нагрузки незначительно, добиться успеха часто позволяют простей­шие изменения в схеме при условии, что они будут сделаны быстро. Например, повысить эф­фективность схемы из двух НИОТ и одного ННИОТ часто удается, просто добавив абакавир (Degen, 2000; Katlama, 2001). Так, в плацебо-контролируемом исследовании у 41% пациентов с вирусной нагрузкой 400—5000 копий/мл через 48 недель после добавления абакавира к прежней схеме АРТ вирусная нагрузка стала ниже 400 копий/мл (Katlama, 2001). Однако в других иссле­дованиях не было выявлено стабильного вирусологического ответа после добавления абакавира к неэффективной схеме АРТ (Chabera, 2004). В отдельных случаях к прежней схеме АРТ достаточно добавить тенофовир (количество еже­дневно принимаемых таблеток увеличится всего на одну). В одном исследовании эта мера поз­волила сократить вирусную нагрузку на 0,62 lg (в 4 раза) (Schooley, 2002). По нашему опыту, дан­ный подход эффективен при незначительном повышении вирусной нагрузки (до 500 копий/мл) при условии отсутствия мутаций резистентности к аналогам тимидина (МРАТ). Пациентам, которые получали только НИОТ (в течение длительного периода), подобные про­стые изменения в схеме АРТ обычно не помогают. У таких пациентов вирус успел приобрести множество мутаций резистентности к антиретровирусным препаратам, так что схему АРТ не­обходимо заменить полностью. По крайней мере в двух рандомизированных клинических ис­следованиях (с частичной маскировкой) было показано, что наиболее успешен переход на схему, включающую ННИОТ, ИП и хотя бы один новый НИОТ. В этих исследованиях приме­нялись комбинации нелфинавир + эфавиренз и индинавир + эфавиренз (Albrecht, 2001; Haas, 2001). Если же старая схема АРТ включала препараты групп НИОТ или ННИОТ, в новую схему необходимо включить ИП, усиленный ритонавиром. У пациентов с неэффективностью ИП-содержащей схемы АРТ переход на ННИОТ-содержа-щую схему часто не приносит успеха (Abgrall, 2007; Khaykin, 2008). Необходимо рассмотреть возможность назначения новых препаратов, таких как ралтегравир и маравирок, с учетом му­таций резистентности и анамнеза АРТ. Тактика ведения пациентов с множественными мута­циями резистентности вируса рассматриваетс
я в следующем разделе. Упрощение режима лечения: эффективны ли поддерживающие схемы? Можно ли лечить ВИЧ-инфекцию подобно некоторым болезням крови или туберкулезу, то есть начать с высокоактивной схемы (фаза индукции), а затем перейти на менее токсичную (и более дешевую) поддерживающую схему АРТ?

Идея весьма привлекательна, и вопрос этот обсужда­ется давно — почти с момента появления комбинированной АРТ. В период с 1998 по 2003 г. на него отвечали однозначно: поддерживающие схемы неэффективны.

К 1998 году результаты трех рандомизированных исследований (Triage, ADAM и ACTG 343) разрушили все надежды на возможность сокращения схемы АРТ до двух - или однокомпонентной терапии. Во французском исследовании Tribige 279 участников, получавших вирусологически эффек­тивные схемы АРТ, путем рандомизации распределили в три группы, получавшие АРТ разной интенсивности (Flander, 2002). Через 18AZT + 3TC + индинавир, 46 пациентов — AZT + лами-вудин и 27 пациентов — AZT + индинавир.

Однако временная двухкомпонентная терапия не оказала вреда пациентам и не привела к развитию резистентности (Descamps, 2000). Участники исследования ADAM (Reijers, 1998) в течение нескольких месяцев получали d4T + 3TC + сак-винавир + нелфинавир, а затем они либо продолжали принимать ту же схему, либо исключали из нее НИОТ Уже на стадии промежуточного анализа стало ясно, что исследование обречено: через 12 недель вирусная нагрузка стала определимой у 9 из 14 (64%) пациентов, получавших упрощенную схему, и только у 1 из 11 (9%) пациентов, продолжавших прием полной схемы. Окончательно разбило надежды на возможность поддерживающей терапии третье исследова­ние — ACTG 343.

В нем участвовали 316 пациентов, у которых вирусная нагрузка не превышала 200 копий/мл на протяжении по крайней мере двух лет. В одной группе оставили прежнюю схему АРТ — AZT + 3TC + индинавир, а в двух группах схему упростили, оставив либо AZT + 3TC, либо индинавир. Частота вирусологической неэффективности лечения (вирусная нагрузка выше 200 копий/мл) в обеих группах поддерживающей терапии составила 23%, а в группе, про­должавшей прием исходной схемы АРТ — всего 4% (Havlir, 1998).

За последние годы одобрено к применению несколько новых, более сильных антиретровирус­ных препаратов. В частности, лопинавир и дарунавир обладают не только высокой антиретро­вирусной активностью, но и высоким барьером к развитию резистентности. Вполне вероятно, что теперь поддерживающая терапия может предстать в ином свете.

В нескольких пилотных исследованиях было показано, что у пациентов со стойким вирусологическим ответом на те­кущую схему АРТ можно успешно упростить схему лечения до монотерапии (см. таблицу 6.8.3). В исследованиях было показано, что в большинстве случаев вирусологический ответ сохра­няется, если в качестве поддерживающей АРТ назначается монотерапия ИП/r.

В исследовании OK04, в котором схема АРТ упрощалась до монотерапии LPV/r, наблюдалось уменьшение ча­стоты липоатрофии. Период наблюдения в настоящее время продлен до четырех лет (Cameron, 2007; Pulido, 2008). Однако у некоторых пациентов обнаруживается низкоуровневая виремия, особенно в сочета­нии с низким количеством лимфоцитов CD4, и, как предполагается, они недостаточно хорошо соблюдают режим приема препаратов (Campo, 2007; Pulido, 2008).

Аналогичная картина на­блюдалась среди пациентов, ранее не получавших АРТ. В исследовании MONARK было пока­зано, что среди 136 пациентов с исходной вирусной нагрузкой менее 100 000 копий/мл, доля пациентов с вирусной нагрузкой менее 50 копий/мл уменьшилась через 48 недель лечения (Del-fraissy, 2008). Больше случаев низкоуровневой виремии также регистрировалось у пациентов, получавших монотерапию ИП, по сравнению с пациентами, получавшими AZT+3TC+LPV/r.

Во всех исследованиях резистентность вируса возникала редко. Итак, монотерапия LPV/r, по-видимому, менее эффективна, чем обычные трехкомпонентные схемы АРТ. В отношении монотерапии другими ИП накоплено меньше данных.

Пилотное исследование монотерапии ATV/r было прекращено досрочно по причине развития вирусологической не­эффективности у 5 из 15 пациентов (Karlstrom, 2006). В исследовании Ataritmo у некоторых па­циентов, получавших атазанавир, было обнаружено повышение содержания РНК ВИЧ в спин­номозговой жидкости на фоне достаточного подавления виремии. Исследования дарунавира еще не завершены.

Таблица 6.8.3. Новые исследования поддерживающей терапии (монотерапия ИП/r) ИсточникNПоддерживающая схема АРТКол-во недельМеньше 50 копий/мл?Монотерапия LPV/rNunes, 2006 (KalMo)60Сравнение LPV/r и 2 НИОТ+LPV/r4883% против 87% (ITT-анализ, ВН <80)Campo, 2009 (M03-613)155Сравнение LPV/r и CBV+EFV9660% против 63% (ITT-анализ), однако низко­уровневая виремия наблюдается чащеPulido, 2008 (OK04)205Сравнение LPV/r и 2 НИОТ+LPV/r4885% против 90% (ITT-анализ), доказана не мень­шая эффективность, однако низкоуровневая ви-ремия наблюдается чащеМонотерапия другими ИПKahlert, 200412IDV/r4892%, 1 случай отмены, нет случаев вирусологи­ческой неэффективностиKarlstrom, 200615ATV/r16Вирусологическая неэффективность у 33% паци­ентов; исследование прекращено досрочноVernazza, 2007 (ATARITMO)28ATV/r2492%, нет случаев развития резистентности или вирусологической неэффективностиWilkin, 2009 (ACTG 5201)36ATV/r4888%, нет случаев развития резистентности У всех пациентов вирусная нагрузка была меньше 50 (75) копий/мл в течение по крайней мере шести месяцев перед началом исследования.

Похожие записи:

  • Гепатотоксичность На фоне приема АРТ часто повышается активность печеночных ферментов, а тяжелые про­явления гепатотоксичности возникают у вплоть до 6% пациентов. Печеночная […]
  • Микробицидные средства, любриканты, диафрагмы Микробицидные средства представляют собой химические вещества для местного применения в форме геля; микробициды убивают или иммобилизируют ВИЧ и другие […]
  • Доконтактная профилактика (дкп) Доконтактная профилактика ВИЧ-инфекции — пероральный прием антиретровирусных пре­паратов с профилактической целью. Подобно химиопрофилактике малярии, […]
  • Расстройства цнс Эфавиренз (EFV). Почти у 40% пациентов эфавиренз вызывает побочные эффекты со стороны ЦНС: головокружение, бессонницу, ночные кошмары, колебания настроения, […]
  • Если степень соблюдения режима лечения остается недостаточной Несмотря на все усилия, некоторым пациентам не удается улучшить степень соблюдения ре­жима лечения. Принимать это на свой счет или обижаться на пациента, […]

Сайт Здоровье родных и близких находят по следующим фразам:

Оставить отзыв



Рейтинг@Mail.ru