Клинические эффективность и неэффективность лечения

Клинический успех лечения зависит от вирусологического и иммунологического ответов на проводимое лечение. Оценить клинический результат у конкретного пациента не всегда просто. Прежде всего, невозможно узнать, каким было бы состояние пациента, если бы не было начато лечение. Самочувствие пациента с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции от лечения не улучшается, поэтому найти доводы в пользу необходимости лечения, дающего побочные эф­фекты, снижающие качество жизни (по крайней мере, на некоторое время), бывает достаточно трудно.

Почти всегда клинический успех лечения оценивается как отсутствие неблагоприятного исхода (СПИД-индикаторных заболеваний, смерти), однако показателем клинической успешности АРТ, очевидно, следует считать и уменьшение выраженности общих симптомов. Риск прогрес­сирования ВИЧ-инфекции определяется как вирусологическим ответом, так и, практически в равной степени, иммунологическим ответом на лечение. Степень вирусологического ответа чрезвычайно важна.

По данным швейцарского когортного исследования, через 30 месяцев за­болели СПИДом или умерли 6,6% больных со стойко неопределимой вирусной нагрузкой. Ча­стота неблагоприятного исхода при неполном вирусологическом ответа на лечение оказалась выше: среди больных, у которых вирусная нагрузка вновь возросла, она составила 9,0%, а среди тех, у кого она ни разу не опускалась ниже порога определения — 20,1% (Ledergerber, 1999). Важность полного и стойкого вирусологического ответа для клинической успешности лечения была показана и в других когортных исследованиях (Thiebaud, 2000; Lohse, 2006).

Таблица 6.4.2. Риск прогрессирования ВИЧ-инфекции в зависимости от иммунологического и вирусологического ответов на лечение (соответствующие определения даны в сноске к таблице 6.4.1). В скобках указан 95% доверительный интервал Grabar, 2000Piketty, 2001Moore, 2005Исходное количество лимфоцитов CD4 (медиана)15073180-250Ответ на АРТВирусологический и иммунологический111Только иммунологический1,6 (1,0-2,5)6,5 (1,2-35,8)1,9 (1,1-3,0)Только вирусологический2,0 (1,3-3,1)9,7 (1,6-58,4)2,5 (1,5-4,0)Неэффективность АРТ3,4 (2,3-5,0)51,0 (11,3-229,8)3,5 (2,3-5,3) Клинические исходы для оценки успешности лечения: прогрессирование до стадии СПИДа или смерть (Grabar, 2000; Piketty, 2001), смерть (Moore, 2005). Под клинической неэффективностью лечения обычно понимают появление СПИД-индика­торных заболеваний или наступление смерти. В то же время, возникновение СПИД-индика­торного заболевания не всегда свидетельствует о клинической неэффективности лечения. Это в первую очередь относится к воспалительному синдрому восстановления иммунной системы (ВСВИС), когда в первые недели после начала антиретровирусной терапии обостряется течение ранее существовавшей в организме латентной инфекции, которая до этого момента ничем себя не проявляла (см. часть 3 «СПИД»). Таблица 6.4.3. Причины смерти ВИЧ-инфицированных во Франции (Lewden, 2008) 2000 (n=964)2005 (n=1042)Заболевания, включенные в диагностические критерии СПИДа47%36%Злокачественные новообразования, не включенные в диагностические кри­терии СПИДа11%17%Заболевания печени13%15%Сердечно-сосудистые заболевания7%8%Суицид4%5% С другой стороны, тяжелые побочные эффекты антиретровирусных препаратов, которые спо­собны существенно ухудшить состояние больного и даже привести к его смерти, тоже следует рассматривать как клиническую неэффективность лечения. К счастью, такие случаи — ред­кость. Необходимо отметить, что ухудшение состояния больного может быть вызвано совсем иными причинами. Сегодня многие тяжелые, угрожающие жизни состояния, развивающиеся у ВИЧ-инфицированных больных на фоне АРТ, не связаны ни с лечением, ни со СПИДом (Reisler, 2003). В таблице 6.4.3 перечислены причины смерти ВИЧ-инфицированных во Фран­ции в 2000 и в 2005 годах (Lewden, 2008). Согласно этим данным, только треть ВИЧ-инфици­рованных умирает от СПИДа. Увеличивается вклад болезней печени и сердечно-сосудистых заболеваний в структуру смертности.

Чего можно добиться сегодня?

Каждый врач, занимающийся лечением ВИЧ-инфекции, может рассказать о случаях из своей практики, когда с помощью АРТ удавалось добиваться впечатляющих результатов (см. пример ниже, в таблице 6.4.3). На многих территориях заболеваемость СПИДом снизилась в 10 и более раз (Mocroft, 2000). Некоторые заболевания, связанные с глубоким иммунодефицитом, сегодня стали редкостью. Например, теперь нечасто встретишь цитомегаловирусный ретинит или ин­фекцию, вызываемую Mycobacterium avium-intracellulare. В странах Запада СПИД развивается в основном у ВИЧ-инфицированных, которые не получали АРТ — в силу того, что они не знали о том, что инфицированы, или долгое время гнали от себя мысли об этом. Эти ВИЧ-инфици­рованные, поздно обращающиеся за помощью, составляют основную долю больных СПИДом.

У пациентов, находящихся на диспансерном учете в специализированных центрах, СПИД сей­час встречается крайне редко. Смертность от ВИЧ-инфекции продолжает уменьшаться (Mocroft, 2002). По данным когорт-ного исследования EuroSIDA, риск наступления стадии СПИДа и смерти от него в 1998— 2000 годах был уже вдвое меньше, чем в 1996—1997 годах (Mocroft, 2003).

Согласно результатам крупного датского исследования, медиана ожидаемой продолжительности жизни для молодого человека после обнаружения у него ВИЧ-инфекции сейчас, в позднюю эпоху ВААРТ, состав­ляет уже более 35 лет (Lohse, 2007). Таблица 6.4.4. Случай из практики (женщина, 41 год), демонстрирующий успехи в лечении благодаря АРТ* Кол-во лимфоци­тов CD4 (мкл-1)Вирусная нагрузка (копий/мл)Февраль 1995 г.AZT+ddC23 (4%)Нет данныхНоябрь 1996 г.СПИД: токсоплазмоз, инфекция, вызванная Mycobac­terium avium-intracellulare, Кандидозный эзофагит12 (1%)815 000Февраль1997 г.d4T+3TC+SQV35 (8%)500Июнь 1997 г.ВААРТ прекращена из-за полинейропатииИюль 1997 г.AZT+3TC+IDV17 (4%)141 000Март 1998 г.То же147 (22%)<50Март 1999 г.AZT+3TC+IDV/r+NVP558 (24%)100Март 2000 г.То же942 (31%)<50Апрель 2005 г.AZT+3TC+LPV/r+NVP744 (30%)130Январь 2008 г.То же701 (34%)<50 "Несмотря на тяжелый иммунодефицит и наличие нескольких СПИД-индикаторных заболеваний в начале лечения, у пациентки удалось добиться прекрасного иммунологического ответа на терапию. В настоящее время исчезла не­обходимость в профилактике оппортунистических инфекций (токсоплазмоза, пневмоцистной пневмонии, а также инфекции, вызываемой Mycobacterium avium-intracellulare).Данных проспективных контролируемых испытаний, подтверждающих значимую клиническую эффективность АРТ, пока относительно мало, поскольку рандомизированных исследований с применением клинических критериев (конечных точек) проведено совсем немного (Hammer, 1997; Cameron, 1998; Stellbrink, 2000). Результаты, полученные в этих исследованиях, благодаря их дизайну, стадии основанием для лицензирования ИП.

В одном многоцентровом исследовании 1090 пациентам с поздними ста­диями ВИЧ-инфекции к текущей схеме лечения добавляли ритонавир (в жидкой лекарственной форме) или плацебо. Вероятность СПИДа и смерти через 29 недель в группе получавших рито­навир составила 21,9%, а в группе принимавших плацебо оказалась выше почти вдвое — 37,5% (Cameron, 1998). В современных условиях изучать эффективность монотерапии или терапии двумя антиретро-вирусными средствами неприемлемо с этической точки зрения, а частота случаев неблагопри­ятного исхода ВИЧ-инфекции сегодня, к счастью, стала крайне низкой.

В связи с этим любое исследование, в котором преимущества одной схемы АРТ над другой будут оцениваться по ча­стоте неблагоприятных исходов, потребует очень много времени. Кроме того, с учетом крайне малой вероятности прогрессирования ВИЧ-инфекции, в такие исследования потребуется включать огромное количество пациентов. Со временем подобные исследования будут прово­диться все реже (Raffi, 2001).

Одним из нескольких исследований, в которых удалось доказать благоприятное влияние АРТ на клинические конечные точки, было исследование SMART (см. раздел о прерывании АРТ). Именно поэтому для демонстрации клинической пользы АРТ используются данные крупных когортных исследований, таких как EuroSIDA, швейцарского когортного исследования и аме­риканского исследования HOPS (см.

таблицу 6.4.5). В швейцарском когортном исследовании было установлено, что эффект АРТ со временем возрастает — после более чем двух лет приема АРТ риск прогрессирования заболевания составляет всего 4% от величины риска прогресси-рования без АРТ (Sterne, 2005). Однако множественные когортные исследования (включавшие более 20 000 пациентов) показали, что за последние несколько лет не произошло ожидаемого дальнейшего снижения показателей частоты наступления стадии СПИДа и смертности.

В 2003 году риск наступления СПИДа был все так же равен приблизительно 6%, как и в 1997 году. По-видимому, многие пациенты просто начинают получать АРТ слишком поздно. За последние несколько лет почти у половины ВИЧ-инфицированных на момент начала терапии количество лимфоцитов CD4 не превышало 200 мкл-1 (May, 2006).

АРТ по-разному влияет на риск развития СПИД-индикаторных заболеваний. Наиболее выра­жено снижение частоты вирусных оппортунистических инфекций, в то время как частота гриб­ковых инфекций уменьшается в меньшей степени (D'Arminio, 2005). Таблица 6.4.5. Снижение заболеваемости и смертности по данным крупных когортных исследований Территория (n)Категория пациентов (период наблюдения)Смертность (/100 пациенто-лет)Заболеваемость* (/100 пациенто-лет)Palella, 1998США (1255)кол-во лимфоцитов CD4 <100 мкл-1 (январь 1994 г. - июнь 1997 г.)29,4 -- 8,821,9 - 3,7*Ledergerber, 1999Швейцария (2410)Сравнивались данные на момент 6 ме­сяцев до начала ВААРТ и на момент 3 месяцев после начала ВААРТ (сентябрь 1995 г. - декабрь 1997 г.)Нет данных15,1 - 7,7Mocroft, 2000Европа (7331)Все ВИЧ-инфицированные (1994-1998)Нет данных30,7 - 2,5Mocroft, 2002Европа(8556)Все ВИЧ-инфицированные (1994-2001)15,6 - 2,7Нет данныхD'Arminio, 2005По всему миру (12574)Сравнивались данные на момент 3 ме­сяцев после начала ВААРТ и на момент 3 лет после начала ВААРТНет данных12,9 - 1,3 * Инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intraceiiuiare, Пневмоцистная пневмония, цитомегаловирусная инфекция.

Если рассматривать оппортунистические инфекции и злокачественные новообразования, то ВААРТ одинаково сильно повлияла как на их течение, так и на частоту возникновения. Такие болезни, как криптоспоридиоз и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, стали излечимы, а саркома Капоши на фоне ВААРТ часто проходит без специфического лечения. После увеличения содержания лимфоцитов CD4 до определенного уровня потребность в про­филактике пневмоцистной пневмонии, инфекции, вызываемой Mycobacterium avium-intracel- Lulare, Токсоплазмоза и цитомегаловирусной инфекции, как правило, исчезает.

Все эти резуль­таты лечения подробно обсуждаются в соответствующих главах. Цель лечения — полное уничтожение (элиминация) вируса В главе о целях терапии обязательно нужно обсуждать возможности полного излечения. Из­лечение станет возможным только при условии, что мы будем стремится к этому.

Достижения в области АРТ за последние двадцать лет позволили у многих пациентов полностью контроли­ровать течение заболевания в течение десятилетий. Сейчас многие клиницисты разделяют мне­ние о том, что полное излечение от ВИЧ-инфекции становится главной целью, к которой нужно стремиться. Случай с пациентом из Берлина, о котором писали в 2008 году, указывает на то, что выздоров­ление в принципе возможно, хотя бы теоретически.

У этого ВИЧ-инфицированного пациента был острый миелолейкоз, по поводу которого ему была сделана пересадка аллогенных стволо­вых клеток. Донор стволовых клеток оказался гомозиготным по делеции 32 пар оснований гена CCR5. После процедуры пересадки стволовых клеток вирусная нагрузка у этого пациента, ко­торая раньше была очень высокой, в течение более двух лет оставалась ниже порога определе­ния без антиретровирусного лечения (Hotter, 2009).

Вирус не определялся не только в крови, но и в биоптатах лимфатических узлов и слизистой оболочки кишечника. Истерика, устроенная СМИ после публикации описания данного клинического случая, возродила среди пациентов веру в возможность исцеления, и в течение нескольких недель клиницисты были вынуждены заниматься весьма неприятным делом — развеивать у пациентов появившиеся надежды на вы­здоровление. Аллогенная пересадка стволовых клеток не только сложная технически и доро­гостоящая процедура, но также сопровождается высоким риском (смертность до 30%), что де­лает этот подход мало применимым в клинической практике, хотя и интересным с точки зрения науки.

Нельзя с полной уверенностью утверждать, что берлинский пациент полностью выле­чился от ВИЧ-инфекции, и ему не потребуется АРТ в дальнейшем, однако этот случай вселяет надежду, что в будущем все-таки будет найден способ излечения от ВИЧ-инфекции.

Похожие записи:

  • Течение вич-инфекции после начала арт Вопрос об оптимальном сроке начала терапии важен не только потому, что он касается риска наступления стадии СПИДа и смерти, но и по другим причинам. Много раз […]
  • Цитомегаловирусный ретинит Цитомегаловирусная инфекция распространена повсеместно. В Германии серопревалентность (доля лиц, серопозитивных к цитомегаловирусу (ЦМВ)) среди населения […]
  • Системные неходжкинские лимфомы (нхл) Тесная связь между системными НХЛ и СПИДом известна уже давно — первые случаи были описаны уже через год после первого клинического описания СПИДа и еще до […]
  • Впч-ассоциированные заболевания Инфекции, вызванные вирусом папилломы человека (ВПЧ), встречаются очень часто. Более 50% лиц, ведущих половую жизнь, заражаются одним или более подтипом […]
  • Токсическое действие ниот на митохондрии Ульрих А. Уокер и Нильс ВенхоффВведение Через два года после появления в арсенале антиретровирусной терапии ингибиторов протеазы стали появляться сообщения о […]

Сайт Здоровье родных и близких находят по следующим фразам:

Оставить отзыв



Рейтинг@Mail.ru