Криптококкоз

Грибковая инфекция, вызываемая Cryptococcus neoformans, Относится к СПИД-индикаторным заболеваниям. В Европе криптококкоз встречается редко, в США и, особенно, в Юго-Восточ­ной Азии — гораздо чаще. Это одно из наиболее тяжелых СПИД-индикаторных заболеваний во всем мире. Криптококки содержатся в помете птиц, который служит важным резервуаром инфекции.

Полагают, что заражение происходит при вдыхании возбудителя. У лиц с нормаль­ным иммунитетом легочная инфекция может протекать бессимптомно, а у ВИЧ-инфициро­ванных почти всегда переходит в диссеминированную форму. Помимо легких, после гемато­генного распространения инфекции чаще всего происходит поражение ЦНС, поэтому неврологическое исследование нужно проводить каждому пациенту с подозрением на крипто­коккоз.

В некоторых случаях развиваются изолированные поражения кожи и лимфаденит. По­ражение мочеполовой системы, ЖКТ и других внутренних органов встречается редко. Криптококкоз почти всегда развивается у больных с тяжелым иммунодефицитом.

Из 114 слу­чаев 87% развились при числе лимфоцитов CD4 менее 100 мкл-1 (медианное значение 30 мкл-1) (Weitzel, 1999). Без лечения криптококкоз приводит к смерти. Лечение занимает много времени, сопряжено с трудностями и должно проводиться только в стационаре.

До наступления эпохи ВААРТ рецидивы были частым явлением и наблюдались не менее чем у 15% пациентов. Кроме того, достаточно часто криптококкоз развивается на фоне воспалительного синдрома восста­новления иммунной системы. За последние годы прогноз при этом заболевании намного улуч­шился.

По данным одного французского исследования, смертность от криптококкоза в 1996— 2000 годах составляла 15,3 на 100 пациенто-лет, в то время как до наступления эпохи ВААРТ она составляла 63,8%. Однако показатели ранней смертности от криптококкоза остались преж­ними даже с появлением АРТ (Lortholary, 2006).

Клинические проявления

Чаще всего инфекция проявляется поражением ЦНС — энцефалитом (около 80% случаев). Ос­новные жалобы — головная боль, лихорадка и спутанность сознания, которые быстро нарас­тают в течение нескольких дней. Возможны нарушения походки, нарушения слуха или зрения, а также парезы, особенно черепных нервов. При парезах черепных нервов почти всегда бывает повышено внутричерепное давление. Однако менингеальные симптомы обычно отсутствуют. При синдроме восстановления иммунитета клиническая картина обычно бывает атипичной, нередко развиваются обширные абсцессы (Manfredi, 1999). Поражение легких проявляется атипичной пневмонией с сухим кашлем и болью в груди. По­ражения кожи поначалу могут напоминать контагиозный моллюск, позднее сливаются в боль­шие изъязвляющиеся образования.

Диагностика

Криптококкоз — угрожающее жизни заболевание; по данным крупных исследований, оно при­водит к смерти больного в 6—25% (Saag, 2000), поэтому нельзя терять время при проведении диагностики. При подозрении на криптококкоз (например, при выявлении криптококкового антигена) нужно быстро провести обследование легких (КТ высокого разрешения) и, особенно, ЦНС (МРТ). Рентгенография легких обычно малоинформативна, поэтому, если заподозрено поражение лег­ких, необходимо сделать КТ с высоким разрешением. Изменения на рентгенограмме могут быть самыми разными: от диффузных мелких очагов наподобие туберкулеза до четко отграни­ченных инфильтратов, напоминающих бронхопневмонию. Возможны каверны и бронхоэктазы. Поэтому при обнаружении изменений в легких необходимо приложить все усилия, чтобы уста­новить возбудителя (бронхоальвеолярный лаваж). При наличии неврологической симптоматики нужно выполнить МРТ головы. В отличие от токсоплазмоза и лимфомы ЦНС изменения могут быть не такими выраженными; одиночные или множественные объемные образования (криптококкомы) выявляются очень редко. Однако внутричерепное давление часто бывает повышенным (необходимо провести осмотр глазного дна на предмет отека диска зрительного нерва). Наибольшее значение при криптококкозе имеет исследование СМЖ (люмбальную пункцию проводят только после осмотра глазного дна и (или) МРТ). Почти всегда криптококки обна­руживаются в мазке СМЖ, окрашенном тушью. Для исключения поражения ЦНС исследо­вание СМЖ нужно проводить всем больным криптококкозом, даже если у них нет невроло­гических симптомов. Кроме того, всем больным нужно проводить исследование крови на криптококковый антиген; титр > 1:8 является хорошим диагностическим показателем. Посевы крови также часто бывают положительными. При поражении кожи диагноз обычно ставится с помощью биопсии.

Лечение

При поражении ЦНС необходимо незамедлительно назначить комбинацию противогрибко­вых средств для индукционной фазы терапии с последующим переходом на поддерживающую терапию флуконазолом (Saag, 2000). Как недавно показали результаты двух рандомизирован­ных исследований, проведенных в Африке, монотерапия флуконазолом недостаточно эф­фективна. В ходе этих исследований смертность от криптококкового менингита была недо­пустимо высокой. В течение первых нескольких недель умерло 54—59% пациентов (Longley, 2008; Makadzange, 2009). Применение комбинации противогрибковых препаратов позволяет избежать развития лекарст­венной устойчивости и сократить лечение до 4—6 недель. Четких рекомендаций по выбору про­тивогрибковых средств не существует. В Германии для лечения криптококкового менингита обычно назначают три препарата: амфотерицин B, флуцитозин и флуконазол. Применение комбинации из трех препаратов приводит к полной ремиссии менингита почти в 80% случаев (Weitzel, 1999), что немного выше, чем в США, где применяют только два препарата — амфо-терицин B и флуцитозин (van der Horst, 1997). Однако последние полученные данные поставили под сомнение преимущества трехкомпонент-ной схемы. В небольшом рандомизированном исследовании, включавшем 64 пациентов из Таи­ланда, при использовании амфотерицина B и флуцитозина результаты лечения (оцениваемые по исчезновению криптококка из СМЖ) были наилучшими (Brouwer, 2004); По эффективности эта схема превосходила даже трехкомпонентную схему, а также комбинацию амфотерицина B с флуконазолом. Возможно, амфотерицин В в повышенной дозе 1 мг/кг способствует более бы­строй элиминации возбудителя, чем амфотерицин В в стандартной дозе (Bicanic, 2008). Однако, по причине токсичности флуцитозина (который во многих странах доступен только в форме для в/в введения), в настоящее время отдается предпочтение амфотерицину B и флуко-назолу. У больных, которые ранее не получали антиретровирусных препаратов, во время ин­дукционной фазы лечения, как правило, начинают АРТ. У таких пациентов следует с крайней осторожностью назначать тенофовир, поскольку сообщалось о случае развития почечной не­достаточности, потребовавшей проведения диализа, у пациента, получавшего тенофовир и ам­фотерицин В. В связи с тем, что начало АРТ сопровождается высоким риском развития ВСВИС, пока нет единого мнения о том, когда лучше начинать АРТ. В исследовании ACTG 5164 ранее начало АРТ принесло ощутимую пользу небольшой группе тяжелобольных пациен­тов в Африке (Zolopa, 2008); однако, среди пациентов, начинавших АРТ сразу после установ­ления диагноза, смертность была выше (Makadzange, 2009). Липосомальный амфотерицин B не только менее токсичен, но и немного эффективнее, чем обычный амфотерицин B (Leenders, 1997; Hamill, 1999). Однако даже схемы с липосомальным амфотерицином В токсичны, поэтому ежедневно нужно определять показатели функции почек и печени, уровни электролитов и показатели клинического анализа крови. Флуконазол следует вводить внутривенно, особенно больным со спутанностью сознания. При изолированном поражении легких (при отрицательном результате исследования СМЖ на криптококк) или других органов индукционная терапия проводится только амфотерицином B и флуконазолом (без флуцитозина) в течение двух недель (а не четырех). При выявлении крип­тококкового антигена без симптомов поражения ЦНС, легких или других органов, назначается только флуконазол. Эффективность лечения оценивают по клиническому состоянию больного и результатам по­вторных исследований СМЖ (люмбальных пункций). Через 2 недели лечения возбудитель ис­чезает из СМЖ примерно у 60% больных (Saag, 2000). После исчезновения возбудителя из СМЖ можно переходить на поддерживающую терапию, но не раньше, чем через 4 недели индукцион­ной терапии. При повышении внутричерепного давления некоторым больным требуются ле­чебные люмбальные пукнции (Graybill, 2000). Глюкокортикостероиды неэффективны (Saag, 2000).

Профилактика

Предотвратить заражение криптококками практически невозможно. Первичная медикамен­тозная профилактика криптококкоза не рекомендуется, поскольку было установлено, что продолжительность жизни она не увеличивает даже в эндемичных странах, например в Таи­ланде (McKinsey, 1999; Chariyalertsak, 2002). Для поддерживающей терапии и вторичной про­филактики используют флуконазол. Он значительно эффективнее итраконазола: в очень крупном рандомизированном исследовании частота рецидивов у получавших флуконазол была всего 4%, а у получавших итраконазол — 23%; из-за такой очевидной разницы исследо­вание было прекращено досрочно (Saag, 1999). При достаточном восстановлении иммунитета (количество лимфоцитов CD4 более 200 мкл-1 и вирусная нагрузка ниже порога определения в течение 3—6 мес) флуконазол можно отменить (Aberg, 2002; Kirk, 2002; Vibhagool, 2003; Mus-sini, 2004) при условии, что длительность поддерживающей терапии составила не менее 6 ме­сяцев. Перед отменой поддерживающей терапии рекомендуется провести исследование на криптококковый антиген (Mussini, 2004). Если результат окажется положительным, профи­лактику следует продолжить из-за высокого риска рецидива, особенно у пациентов с высо­кими титрами антигена (Lortholary, 2006).

Лечение и профилактика криптококкоза

(суточные дозы, если не указано иное), подробнее см. часть 5 «Лекарственные препараты» Индукционная терапияДлительность: не менее 6 недельСхема выбораАмфотерицин B + флуконазол + флуцитозин *Амфотерицин B, 0,5-0,75 мг/кг 1 раз в сутки Или Липосомальный амфотерицин B, 3 мг/кг 1 раз в сутки (изготавливается в аптеке) Плюс Флуконазол, 1 флакон 200 мг в/в 2 раза в сутки Или Флуконазол, 1 капсула 200 мг 2 раза в сутки Плюс Флуцитозин, 1 флакон 250 мл (2,5 г) в/в 4 раза в сутки (= 100-150 мг/кг разделить на 4 приема)Поддерживающая терапияМожно отменить, если количество лимфоцитов CD4 >200 мкл-1 > 3-6 месПрепарат выбораФлуконазолФлуконазол, 1-2 капсулы по 200 мг 1 раз в суткиПрепарат резерваИтраконазолИтраконазол, 2 капсулы по 100 мг 2 раза в суткиПервичная профилактикаНе рекомендуется * Примечание: Мы обычно не назначаем флуцитозин. Вместо этого мы начинаем АРТ во время индукционной фазы терапии криптококкоза, поскольку практически все больные криптококкозом раньше не получали АРТ.

Похожие записи:

  • Дозы антиретровирусных препаратов при почечной недостаточности Прежде чем назначать тот или иной препарат, необходимо ознакомиться с информацией по его применению, предоставляемой компанией-производителем. Поскольку ННИОТ […]
  • Арт и вирусная нагрузка в других биологических жидкостях Коррелируют ли уровни вирусной нагрузки в плазме крови и уровни вирусной нагрузки в других биологических жидкостях? Приведем некоторые данные. В итальянском […]
  • Лейшманиоз (висцеральный) Лейшманиоз — инфекционное заболевание, которое вызывают 20 видов лейшманий, патоген­ных для человека. Это простейшие, которые передаются человеку через укусы […]
  • Впч-ассоциированные заболевания Инфекции, вызванные вирусом папилломы человека (ВПЧ), встречаются очень часто. Более 50% лиц, ведущих половую жизнь, заражаются одним или более подтипом […]
  • Саркома капоши Кристиан Хоффман, Стефан ЭссерСаркома Капоши (СК) — наиболее частая злокачественная опухоль у пациентов с ВИЧ-ин­фекцией. Первые клинические случаи […]

Сайт Здоровье родных и близких находят по следующим фразам:

Оставить отзыв



Рейтинг@Mail.ru