Лечение и профилактика токсического повреждения митохондрий

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные взаимодействия могут усиливать проявления токсического повреждения мито­хондрий и должны приниматься во внимание. Токсическое действие диданозина на митохонд­рии, например, усиливается в результате лекарственных взаимодействий с рибавирином, гид-роксимочевиной и аллопуринолом (Ray, 2004). В случае комбинирования диданозина с тенофовиром дозу диданозина нужно снизить до 250 мг 1 раз в сутки. Аналог тимидина бриву-дин — виростатик для лечения герпетической инфекции — способен усиливать токсическое действие НИОТ на митохондрии, поскольку один из его метаболитов оказывает ингибирующее действие на ДГОДГ (см. ниже). Поэтому бривудин не следует назначать одновременно с анти-ретровирусными препаратами-аналогами пиримидинов.

Токсины для митохондрий

Метаболизм митохондрий нарушают также ибупрофен, вальпроевая кислота и аспирин, по­скольку эти препараты подавляют утилизацию митохондриями жирных кислот. Неоднократно сообщалось о случаях развития угрожающего жизни лактацидоза, спровоцированного приемом вальпроевой кислоты, как у ВИЧ-инфицированных пациентов, так и у лиц с врожденными му­тациями мтДНК. Аспирин может повреждать митохондрии; при повреждении митохондрий гепатоцитов печени может развиться синдром Рея. Амиодарон и тамоксифен подавляют синтез АТФ в митохондриях. Парацетамол и другие препараты ослабляют антиоксидантную защиту (глутатион) митохондрий, которые становятся уязвимыми перед свободными радикалами. Ами-ногликозидные антибиотики и хлорамфеникол не только подавляют синтез белков бактериями, но и при определенных обстоятельствах могут нарушать транскрипцию пептидов в митохонд­риях как в бактериоподобных эндосимбионтах клетки. Адефовир и цидофовир тоже подавляют активность гамма-полимеразы. Алкоголь токсичен для митохондрий и поэтому от него настоя­тельно рекомендуется отказаться. Возможно, наиболее важное лечебное вмешательство — отмена НИОТ, вызвавших токсическое повреждение митохондрий. Результаты нескольких исследований показали, что замена ставу-дина (Зерит®) на менее токсичный препарат приводит к объективному уменьшению липоатро­фии с положительной динамикой (Martin, 2004; McComsey, 2004; Moyle, 2004). Напротив, за­мена ингибиторов протеазы на ННИОТ к уменьшению липоатрофии не приводила. Эти данные подчеркивают важную роль токсического повреждения митохондрий в патогенезе нарушений распределения жировой клетчатки.

Уридин

На сегодняшний день добавление к лечению уридина в случаях, когда невозможно отменить прием токсичных НИОТ, представляется очень перспективным методом лечения токсического повреждения митохондрий. Как уже говорилось, любое нарушение в дыхательной цепи при­водит к ингибированию ДГОДГ — фермента, необходимого для синтеза уридина и его про­изводных — пиримидинов (см. рис. 9.2). Снижение внутриклеточного содержания пиримиди-нов приводит к относительному избытку экзогенных аналогов пиримидина, с которыми они конкурируют за гамма-полимеразу. Порочный круг замыкается и приводит к снижению уровня мтДНК. Профилактическое или терапевтическое использование препаратов уридина может разорвать этот круг и тем самым повысить уровень мтДНК (Setzer, 2008). Уридин устраняет в гепатоцитах все последствия снижения уровня мтДНК и нормализует образование лактата, про­лиферацию клеток, скорость гибели клеток и внутриклеточное отложение жира (Walker, 2003). В адипоцитах, подвергавшихся воздействию ставудина, уридин нормализовал функцию мито­хондрий и жировой обмен (Walker, 2006a). По новым данным, уридин способен также пред­отвращать гепатотоксический эффект зальцитабина (Lebrecht, 2007) и вызываемые зидовуди-ном миопатию (Lebrecht, 2008), кардиомиопатию и нейропатию у мышей. Пероральная заместительная терапия уридином как предшественником пиримидина хорошо переносится, даже при применении высоких доз (Kelsen, 1997; van Groeningen, 1986). При приеме содержащей уридин пищевой добавки «Митокнол» биодоступность уридина выше более чем в 8 раз по сравнению с приемом уридина в обычной лекарственной форме (Venhoff, 2005).

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании было установ­лено, что на фоне приема митокнола происходит увеличение подкожной жировой клетчатки у пациентов с липоатрофией, которые продолжают получать ставудин или зидовудин (Sutinen, 2007) (см. рис. 9.3). Во втором исследовании проявления липоатрофии на фоне приема миток­нола регулярно оценивались пациентами и врачами по балльным шкалам. И по оценкам паци­ентов, и по оценкам врачей митокнол эффективно уменьшал проявления липоатрофии (Mc-Comsey, 2008).
В моделях на животных, а также у ВИЧ-инфицированных пациентов митокнол препятствовал развитию жирового гепатоза печени, обусловленного токсическим повреждением митохондрий (Walker, 2004; Banasch, 2006; Lebrecht, 2007). Митокнол хорошо переносится и до сих пор у него не были выявлены побочные эффекты. В одном исследовании отмечалось клинически незначимое снижение уровня ЛПВП, в то время как в другом исследовании уровень холестерина ЛПВП не менялся (McComsey, 2008). Отрица­тельного влияния на эффективность антиретровирусной терапии не отмечалось (Koch, 2003; McComsey, 2005; Sommadossi, 1988; Sutinen, 2007). В Европе и Северной Америке митокнол продается как пищевая добавка НуклеомаксХ (NucleomaxX®); его можно приобрести в аптеках и по интернету

Гиперлактатемия

При развитии симптоматической гиперлактатемии и лактацидоза все НИОТ следует немед­ленно отменить (Brinkman, 2000). Эффективность применения «витаминных коктейлей» в отношении повышения уровня мтДНК не была доказана ни в экспериментах In vitro, Ни в клинических исследованиях (Venhoff, 2002; Walker, 1995). У животных и людей гиперлактатемия снижалась при приеме митокнола (Le-brecht, 2007; Sutinen, 2007). После возвращения уровня лактата к норме возможно возобновле­ние приема НИОТ (Lonergan, 2003).

Похожие записи:

  • Изменения показателей клинического анализа крови анемия Некоторые антиретровирусные препараты (в первую очередь зидовудин) угнетают кроветворе­ние, особенно эритропоэз, и вызывают анемию (de Jesus, 2004). Чаще […]
  • Кокцидиоидомикоз Кокцидиоидомикоз (возбудитель — плесневый грибок Coccidioides immitis) Эндемичен для Юго-Запада США, поэтому вероятность данной инфекции следует принимать во […]
  • Инфекции, вызванные атипичными микобактериями Говоря об атипичных микобактериях, обычно подразумевают Mycobacterium avium-intracellulare (другое название — Mycobacterium avium complex, МАК), поскольку по […]
  • Тестирование на вич Ранняя диагностика ВИЧ-инфекции крайне важна для своевременного обеспечения пациента антиретровирусными препаратами. Несмотря на обширные возможности […]
  • Новые ингибиторы слияния Хотя именно ингибитор слияния энфувиртид стал первым одобренным для применения инги­битором проникновения, прогресс в этой области крайне невелик. Многие […]

Сайт Здоровье родных и близких находят по следующим фразам:

Оставить отзыв



Рейтинг@Mail.ru