Новые ингибиторы проникновения

Процесс проникновения ВИЧ в лимфоцит CD4 состоит из трех основных этапов: 1. присоединение белка наружной оболочки ВИЧ gp120 к рецептору CD4 (этап «присоедине­ния» — мишень для ингибиторов присоединения); 2. связывание с корецепторами (мишень для блокаторов корецепторов) с помощью конформа-ционных изменений; и, наконец, 3. слияние вируса и клетки (мишень для ингибиторов слияния).

Несмотря на существенные биохимические различия, ингибиторы присоединения, блокаторы корецепторов и ингибиторы слияния в настоящее время объединены в одну группу — группу ингибиторов проникновения. Два ингибитора проникновения уже одобрены к применению — это энфувиртид и маравирок (см. раздел 2, глава 6).

Даже если антиретровирусная активность этих препаратов невысока, появление группы лекарственных препаратов с новым механизмом действия уже привлекает большое внимание, поскольку открывает новые возможности для борьбы с ВИЧ-инфекцией в ближайшем будущем. С другой стороны, значительная часть имею­щихся на сегодня данных не выходит за рамки доклинических научных исследований, и вполне вероятно, что до клинического применения многие из описанных ниже препаратов не доживут. Наиболее глубокими разочарованиями был выстлан путь разработчиков блокаторов корецеп-торов.

Новые ингибиторы присоединения

Присоединение гликопротеина gp120 к рецептору CD4 — первый этап процесса проникновения ВИЧ в клетку-мишень. Теоретически этот этап можно заблокировать двумя различными спо­собами, а именно — заблокировав либо gp120, либо рецептор CD4. Сейчас исследуются оба спо­соба. По этой причине ингибиторы присоединения представляют собой разнородную группу веществ и не следует говорить о них как о препаратах одного фармакологического класса. С начала 1990-х гг. неоднократно предпринимались попытки применения растворимых молекул CD4, чтобы предотвратить прикрепление ВИЧ к лимфоцитам CD4 (Daar, 1990; Schooley, 1990). Однако эти попытки принесли только разочарование (предположительно вследствие очень ко­роткого периода полувыведения растворимых рецепторов CD4), и несколько лет о них не вспо­минали вовсе. Тем временем знания о механизме проникновения ВИЧ в клетку пополнялись, и после успешных испытаний первого ингибитора проникновения — энфувиртида — работа над ингибиторами присоединения закипела с новой силой. Однако большинство из этих пре­паратов находится лишь на начальной стадии разработки, да и фармакокинетические пара­метры зачастую оставляют желать лучшего, поэтому на данный момент разработчики находятся только на этапе получения доказательств, что этот подход осуществим в целом. Ибализумаб (раньше TNX-355 или Hu5A8) — моноклональное антитело, которое связывается с рецептором CD4 и тем самым предотвращает проникновение ВИЧ в клетку. Механизм его дей­ствия пока до конца неясен. В отличие от других ингибиторов присоединения, ибализумаб, по-видимому, препятствует связыванию gp120 не с рецептором CD4, а с корецепторами CCR5 и CXCR4, вызывая конформационные изменения.

В связи с этим некоторые специалисты отно­сят ибализумаб к блокаторам корецепторов. Ибализумаб вводится внутривенно. После полу­чения первых данных ранних исследований (Jacobsen, 2004; Kuritzke, 2004), были получены очень обнадеживающие результаты плацебо-контролируемого исследования II фазы (Norris 2006).

В этом исследовании пациенты с обширным анамнезом антиретровирусной терапии по­лучали внутривенные инфузии ибализумаба каждые две недели в течение одного года; все па­циенты получали оптимально подобранную схему АРТ и либо ибализумаб в дозе 10 мг/кг или 15 мг/кг, либо плацебо. Через 48 недель было установлено длительно сохраняющееся снижение вирусной нагрузки примерно на 1 lg (в 10 раз) в обеих группах, получавших ибализумаб. В свете этих данных ибализумаб представляется одним из наиболее многообещающих препа­ратов для лечения ВИЧ-инфекции.

По-видимому, существует обратная зависимость между чув­ствительностью к ибализумабу и концентрацией растворимых (свободных) рецепторов CD4. Резистентные к ибализумабу вирусы, возможно, гиперчувствительны к растворимым рецепто­рам CD4, которые сами по себе неэффективны, как уже говорилось выше (Duensing, 2006). Од­нако неясно, каким образом присоединение каких-либо молекул к рецепторам CD4 Т-лимфо-цитов повлияет на их функцию.

Пока неблагоприятных последствий не отмечалось, по-видимому, это объясняется тем, что ибализумаб связывается с рецептором CD4 на участке, расположенном в стороне от участка связывания естественных лигандов, молекул HLA класса II. Поэтому после присоединении ибализумаба к участку связывания ВИЧ на рецепторе CD4 Т-лимфоцит, скорее всего, продолжает выполнять свои функции. Ибализумаб был создан компанией Tanox Biosystems (Хьюстон, штат Техас), которая была по­глощена американской биотехнологической компанией Genentech в 2007 году.

В середине 2007 года компания Genentech продала лицензию на ибализумаб тайваньской биотехнологической компании TaiMed Biologics, которая сейчас планирует проведение исследований IIb фазы в Ев­ропе и США. Продолжение работы над этим препаратом ведется в большой степени благодаря содействию Дэвида Хо (David Ho), тайваньца по происхождению и директора Центра иссле­дования СПИДа Аарона Даймонда (Aaron Diamond AIDS Research Center). BMS-488043 — один из первых ингибиторов присоединения компании Bristol-Myers Squibb.

Это маленькая молекула, которая крайне избирательно и обратимо связывается с гликопро-теином gp120, предотвращая присоединение ВИЧ к рецептору CD4 Т-лимфоцита (Ho, 2006). Таким образом, этот препарат не связывается с рецептором CD4, как ибализумаб. В начале 2004 г.

были опубликованы первые результаты применения BMS-488043 у ВИЧ-инфицирован­ных людей (Hanna, 2004). В этом клиническом исследовании препарат назначали 2 раза в сутки в дозе 800 или 1800 мг; контрольная группа получала плацебо. Через 7 суток монотерапии в группах, получавших BMS-488043, медиана снижения вирусной нагрузки составила 0,72 lg (5-тикратное снижение) и 0,96 lg (9-тикратное снижение) соответственно.

У 15 из 24 пациентов вирусная нагрузка уменьшилась больше, чем на 1 lg (10-тикратное снижение). В этом исследо­вании отмечалась хорошая переносимость препарата. Однако лечение этим препаратом требует приема слишком большого числа таблеток, поэтому необходима дальнейшая доработка ле­карственной формы препарата.

Кроме того, к этому препарату быстро возникает резистент­ность, поскольку участок связывания gp120 кодируется одним из наиболее вариабельных уча­стков генома ВИЧ. Возможно, этот ингибитор присоединения можно будет использовать в качестве антимикробного средства (Kadow, 2006). Работа над BMS-488043 была прекращена в 2006 году по неизвестным причинам.

Компания сообщает о скором появлении похожих пре­паратов.

Похожие записи:

Сайт Здоровье родных и близких находят по следующим фразам:

Оставить отзыв



Рейтинг@Mail.ru