Профилактическая вакцина против вич-1

Хотя в области антиретровирусной терапии и профилактики ВИЧ-1-инфекции удалось достичь огромных успехов, остановить пандемию ВИЧ-1 можно только с помощью эффективной про­филактической вакцины. Однако, несмотря на интенсивные научные исследования, проводив­шиеся на протяжении более двух десятилетий, эффективная профилактическая вакцина против ВИЧ-1 так и не была создана. В этой главе содержится краткий обзор текущей ситуации в обла­сти разработки вакцины против ВИЧ.

Стимуляция выработки нейтрализующих антител

Первые попытки были направлены на разработку вакцины, стимулирующей образование ней­трализующих антител, поскольку подобные вакцины против других инфекционных возбуди­телей, например, против вируса гепатита В, уже доказали свою эффективность. Было проведено множество исследований, в которых изучалась безопасность и эффективность вакцин, содер­жащих gp120, gp160, отдельные компоненты gp160 и пептиды gp160, которые должны были вы­зывать образование антител к белкам наружной оболочки ВИЧ-1. Эти иммуногены стимули­ровали продукцию типоспецифических антител, которые нейтрализовывали лабораторные штаммы ВИЧ In vitro, Однако такие вакцины оказались не способны обеспечить образование достаточно широкого спектра антител, достаточного для нейтрализации штаммов ВИЧ-1, не­посредственно выделенных от ВИЧ-инфицированных (Mascola, 1996).

Две вакцины на основе gp120 проходили испытания в двух крупных клинических исследова­ниях III фазы (AIDS Vax Trial [«Испытание вакцины против СПИДа»]) на здоровых доброволь­цах: вакцина, содержащая gp120 генетической группы В (B-Clade), полученный от штамма ВИЧ-1-MN, и gp120, полученный от штамма ВИЧ-1 рекомбинантной формы CRF01-AE, из­учалась в исследовании VAX003-Study в Таиланде (Pitisuttithum, 2006), а вакцина, содержащая белки gp120 генетической группы В (B-Clade), выделенные от штаммов ВИЧ-1-MN и ВИЧ-1-GNE8, изучалась в исследовании VAX004-Study (США, Нидерланды; Flynn, 2005). Несмотря на индукцию антител против gp120, в обоих исследованиях вакцинация не повлияла на риск заражения ВИЧ-инфекцией. Эти и другие исследования показали, что нейтрализовать биоло­гическую активность молекулы gp160 наружной оболочки вируса с помощью антител очень сложно.

До начала присоединения gp120 к рецептору CD4 консервативные функционально важные эпитопы спрятаны в углублениях молекул gp120, дополнительно прикрыты гликано-выми «щитами» и петлями с вариабельными участками (Kwong, 2002). Поэтому антителам очень сложно воспрепятствовать присоединению gp120 к рецептору CD4. Связывание тримера gp120 с рецептором CD4 вызывает конформационные изменения петли V3, в результате которых на молекуле gp120 обнажается консервативный участок высокоаффин­ного связывания с корецептором.

Последующее связывание с корецептором CCR5 или CXCR4 запускает структурные изменения вирусной трансмембранной молекулы gp41, необходимые для слияния наружной оболочки вируса с мембраной клетки-мишени. Антитела к петле V3 спо­собны нейтрализовывать эти активированные участки связывания, однако они становятся до­ступными для антител только на короткий промежуток времени. Поэтому для эффективной нейтрализации необходимы большие концентрации антител.

Кроме того, связыванию антител с участком связывания с корецептором петли V3 препятствует прикрытие этого участка триме-ром gp120 (Labrijn, 2003). У ВИЧ-1-инфицированных пациентов образуются нейтрализующие антитела, однако у боль­шинства из них они направлены против различных вариабельных участков gp120. Вследствие высокой вариабельности аминокислотных последовательностей данных участков молекулы gp120 ВИЧ-1 избегает антительного ответа путем быстрого формирования соответствующих мутаций.

Поэтому у большинства пациентов образуются антитела, распознающие штамм, цир- кулирующий в их организме, но слабо нейтрализующие штаммы ВИЧ-1, выделенные от других пациентов. Зарегистрированы единичные случаи выработки широкого спектра перекрестно реагирующих нейтрализующих антител, включавшего антитела к консервативным участкам связывания с рецептором CD4 и корецепторам на молекуле gp120 и важному домену слияния на молекуле gp41. Вакцинация путем введения рекомбинантной молекулы gp120 не вызывала образование таких антител, поскольку эпитопы петли V3 на молекуле gp120 недоступны для антител.

Для повышения стимуляции образования антител к важным эпитопам петли V3 пред­принимаются попытки создания соединений из молекул gp120 и CD4, имитирующих конфор-мационные изменения в молекуле gp120 после связывания с рецептором CD4 (Kwong, 1998).

Похожие записи:

  • Лечение вич-инфекции СокращенияA-aDO2 - альвеолярно-артериальная разница по кислороду ACTG - AIDS Clinical Trials Group - Объединение медицинских учреждений, проводящих […]
  • Таблицы мутаций резистентности При составлении таблиц были использованы базы данных с разными правилами интерпретации результатов генотипирования, в том числе HIV-GRADE, ANRS-AC 11 […]
  • Новые ингибиторы слияния Хотя именно ингибитор слияния энфувиртид стал первым одобренным для применения инги­битором проникновения, прогресс в этой области крайне невелик. Многие […]
  • Прочие разработки блокаторов рецепторов ccr5 HGS004 (CCR5mAb004) — моноклональное антитело, разработанное компанией Human Ge­nome Sciences, у которого, по результатам исследований In vitro, Очень высокий […]
  • Роль т-хелперов 1-го и 2-го типа в иммунном ответе против вич В зависимости от набора секретируемых цитокинов лимфоциты CD4 делят на T-хелперы 1-го и 2-го типа. T-хелперы 1-го типа вырабатывают в основном интерлейкин-2 […]

Сайт Здоровье родных и близких находят по следующим фразам:

Оставить отзыв



Рейтинг@Mail.ru