Симптоматическая вич-инфекция

На сегодняшний день все эксперты пришли к единому мнению о том, что АРТ показана всем пациентам с клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции. Это относится в первую очередь к пациентам с ВИЧ-инфекцией в стадии C (СПИД), но также и в стадии B (клинические про­явления, но не СПИД) по классификации ВОЗ. В большинстве случаев это указание не вызы­вает сомнений, однако все же рекомендуется оценивать ситуацию индивидуально. Для того чтобы не допустить разночтений, поясним: любая оппортунистическая инфекция, свидетель­ствующая о тяжелом иммунодефиците (цитомегаловирусная инфекция, инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intracellulare, Токсоплазмоз или пневмоцистная пневмония), любая СПИД-индикаторная злокачественная опухоль, а также лимфогранулематоз (не относится к СПИД-индикаторным заболеваниям) служит показанием к антиретровирусной терапии, особенно в отсутствие специфического лечения (как в случае прогрессирующей многоочаговой лейкоэн-цефалопатии).

Во всех этих случаях безотлагательное начало максимально эффективной АРТ — единственно возможный вариант лечения. В то же время опоясывающий лишай (критерий стадии B) может возникать даже при неболь­шом иммунодефиците и его не следует расценивать как признак резкого ухудшения состояния иммунной системы. Другие причины могут быть и у тромбоцитопении, и у общих симптомов.

Еще более яркий пример — туберкулез, который, хотя и отнесен к СПИД-индикаторным за­болеваниям и, казалось бы, должен являться обязательным показанием к срочному началу АРТ не всегда бывает оппортунистической инфекцией. Туберкулез нередко развивается при уме­ренном иммунодефиците и даже в его отсутствие. По нашему опыту, при туберкулезе у больного с нормальным количеством лимфоцитов CD4 АРТ разумнее отложить (см.

таблицу 6.5.4). Воз­можность отложить антиретровирусную терапию при туберкулезе легких оговаривается, в част­ности, в английских рекомендациях по антиретровирусной терапии. С другой стороны, некоторые распространенные и неопасные заболевания, такие как канди-дозный стоматит или волосатая лейкоплакия полости рта, однозначно указывают на поражение иммунной системы и нередко служат предвестниками тяжелых заболеваний.

В подобных слу- чаях рекомендуется предлагать пациентам начать АРТ даже при относительно стабильном числе лимфоцитов CD4. То же самое относится к общим симптомам или когнитивным нарушениям. Внезапное нарушение концентрации внимания или появление забывчивости в отсутствие дру­гих причин могут быть первыми проявлениями когнитивного дефицита, обусловленного ВИЧ-инфекцией.

Нейропсихологические нарушения наблюдаются уже на ранних стадиях ВИЧ-ин­фекции, порой в отсутствие каких-либо других клинических проявлений (McArthur, 2005) — в таких случаях необходимо очень тщательно рассмотреть вопрос о возможном начале АРТ. Таблица 6.5.4. Случай из практики: буквальное следование рекомендациям по началу АРТ могло обернуться десятью годами ненужной терапии CD4 (%)Вирусная нагрузкаМай 1995 г.Туберкулез легких (=СПИД)330 (27)Нет данныхФевраль 1996 г.Окончание противотуберкулезной терапии. АРТ настоятельно рекомендована. Пациент отказался437 (29)Нет данныхОктябрь 1997 г.АРТ настоятельно рекомендована. Пациент отказался402 (33)29 500Октябрь 1999 г.АРТ настоятельно рекомендована. Пациент отказался393 (29)13 500Октябрь 2000 г.АРТ рекомендована. Пациент отказался520 (30)12 500Июнь 2002 г.Врач не видит необходимости начинать АРТ521 (29)7 440Октябрь 2004 г.АРТ изредка обсуждается...391 (26)15 300Ноябрь 2007 г.По новым клиническим стандартам рекомендуется на­чать АРТ — согласятся ли с этим пациент и его лечащий врач?316 (25)14 500 Насколько быстро должен клиницист начинать АРТ пациентам с остро развившимся заболе­ванием, включенным в диагностические критерии СПИДа? Вероятно, очень быстро. До сего­дняшнего дня врачи чаще начинали лечение СПИД-индикаторного заболевания, и только через несколько недель назначали АРТ. При таком подходе исключаются побочные эффекты, свя­занные с одновременным приемом антиретровирусных препаратов и препаратов для лечения оппортунистической инфекции. Результаты первого крупного рандомизированного исследо­вания в этой области заставили врачей пересмотреть свои взгляды (Zolopa, 2008). В исследова­ние ACTG A5164 было включено 283 пациента с острой ОИ (у 63% была пневмоцистная пнев­мония, туберкулез быд исключен), которые случайным образом были разделены на две группы: пациентам одной группы немедленно начали АРТ, а пациентам другой группы АРТ начали только после завершения курса лечения ОИ. В группе, в которой АРТ начинали как можно ско­рее, медиана срока назначения АРТ составила 12 дней после начала терапии ОИ, в то время как во второй группе АРТ начали только по прошествии 45 дней после начала лечения ОИ. Не­смотря на достаточно небольшую разницу в сроках (меньше 5 недель), результаты, полученные через 48 недель, показали значимые различия между этими двумя группами. В группе, где АРТ была начата без промедления, была существенно ниже смертность, и меньше новых случаев СПИД-индикаторных заболеваний. Кроме того, количество лимфоцитов CD4 увеличивалось быстрее и интенсивнее. Риск необходимости изменения схемы АРТ был несколько выше, чего нельзя было сказть о риске тяжелых заболеваний, количестве дней стационарного лечения и риске развития ВСВИС. Исследователи пришли к заключению, что у пациентов с острой ОИ (по крайней мере, пневмоцистной пневмонией) при условии отсутствия противопоказаний лучше начинать АРТ немедленно. Бессимптомная ВИЧ-инфекция + количество лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл1 К сожалению, многие пациенты обращаются за медицинской помощью на очень поздней ста­дии заболевания. По данным швейцарского когортного исследования, примерно у трети паци­ентов, впервые обратившихся за помощью, количество лимфоцитов CD4 не превышает 200 мкл-1, а у 10% пациентов количество лимфоцитов CD4 меньше 50 мкл-1 (Wolbers, 2008). Как и у пациентов с симптоматическим течением ВИЧ-инфекции, у этих пациентов есть абсолют­ное показание к началу АРТ, поскольку количество лимфоцитов CD4, равное 200 мкл-1 — тот рубеж, после которого ждать дальнейшего ухудшения функции иммунной системы нельзя, по­скольку, чем дольше сохраняется столь глубокий иммунодефицит, тем больше возрастает риск серьезных осложнений (Mellors, 1997; May, 2007). У пациентов с высокой вирусной нагрузкой, у которых количество лимфоцитов CD4 недавно опустилось до 200 мкл-1, риск наступления СПИДа в ближайшие 6 месяцев превышает 10% (Phillips, 2004). Поэтому желательно не дожи­даться такого состояния, а начинать терапию раньше. Уже первое проявление стадии СПИДа может оказаться плохо поддающимся лечению заболеванием. ПМЛ или ЦМВ-ретинит могут причинить необратимый вред здоровью пациента. Риск наступления стадии СПИДа остается ощутимо повышенным даже после начала антиретровирусной терапии (см. таблицу 6.5.3). Ана­лиз совокупных данных о не получающих АРТ пациентах из трех европейских крупных когорт­ных исследований выявил 8,3 новых случая СПИД-инддикаторных заболеваний на 100 паци-енто-лет у пациентов с исходным количеством лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1, в то время как у пациентов с исходным количеством лимфоци
тов CD4 не менее 350 мкл-1 этот показатель составил всего 1,8 на 100 пациенто-лет. Смертность была тоже несколько повышена (2,9 и 0,7 на 100 пациенто-лет соответственно) (Phillips, 2001). Во многих других когортных исследова­ниях также была установлена стойкая зависимость между количеством лимфоцитов CD4 и рис­ком наступления стадии СПИДа или смерти (Cozzi-Lepri, 2001; Kaplan, 2003; Palella, 2003). Чем меньше количество CD4, тем выше риск наступления стадии СПИДа или смерти за период на­блюдения (May, 2007). Высокие риски сохраняются в течение 6 лет (возможно, дольше) после начала АРТ у пациентов с особо низким количеством лимфоцитов CD4 (меньше 25 мкл-1) (ART Cohort Collaboration, 2007). Бессимптомная ВИЧ-инфекция + количество лимфоцитов CD4 200-350 мкл-1 Практически во всех клинических стандартах пациентам из этой категории рекомендуется на­чинать АРТ. Даже учитывая отсутствие результатов рандомизированных исследований и отно­сительно низкий риск инфекций, у таких пациентов нельзя исключить риск наступления ста­дии СПИДа со временем. Нет причин полагать, что пациент в безопасности. Мы наблюдали случаи развития саркомы Капоши, ПМЛ и лимфомы у пациентов с количеством лимфоцитов 200—350 мкл-1. Использование калькулятора риска наступления СПИДа, о котором уже гово­рилось выше (May, 2007) позволяет грубо оценить индивидуальный риск. После начала АРТ у 45-летнего пациента с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции, количеством лимфоцитов CD4 200—350 мкл-1 и вирусной нагрузкой менее 100 000 копий/мл риск смерти от СПИДа со­ставляет 3,1% через год и 8,7% через 5 лет. Если у того же пациента на момент начала АРТ ко­личество лимфоцитов CD4 превышает 350 мкл-1, то риск уменьшается до 2,0% и 7,3% соответ­ственно. Если рассматривать 50-летнего пациента с вирусной нагрузкой свыше 100 000 копий/мл, то при количестве лимфоцитов CD4 200—350 мкл-1 пятилетний риск смерти от СПИДа составляет 13,1%, а при количестве >350 мкл-1 — 11,0%. Такое уменьшение риска (всего на 1—2 %) на первый взгляд может показаться незначительным. Однако в эпоху антиретровирусных схем с хорошей переносимостью такой риск развития СПИДа или даже смерти от ОИ имеет значение. Есть ли смысл подвергать пациентов, у которых нет абсолютных показаний к срочному назначению АРТ, риску наступления стадии СПИДа ради незначительно лучшего качества жизни без АРТ? В какой степени один, два или даже три года без антиретровирусной терапии сыграют роль в уменьшении общего долговременного ток­сического действия антиретровирусных препаратов, которые пациент впоследствии будет при­нимать в течение двадцати или тридцати лет? В крупном исследовании SMART, целью которого было установление оптимальной стратегии лечения ВИЧ-инфицированных, 6000 пациентов были случайным образом распределены в группы продолжения или прерывания терапии (АРТ прерывалась только пациентам, у которых количество лимфоцитов CD4 превышало 350 мкл-1 и возобновлялась снова при снижении количества лимфоцитов CD4 до уровня ниже 250 мкл-1). Результаты этого исследования предоставили некоторые доводы в пользу раннего начала АРТ. Дизайн исследования позволял включать в него пациентов, ранее не получавших АРТ, и паци­ентов, у которых был перерыв в приеме АРТ. При анализе этой подгруппы (478 пациентов) было установлено увеличение риска наступления стадии СПИДа и/или смерти в группе пациентов, которые начали АРТ при количестве лимфоцитов, превышающем 250 мкл-1 (Emery, 2007). Риск прочих тяжелых осложнений, не связанных напрямую со СПИДом, был также повышен. Бессимптомная ВИЧ-инфекция + количество лимфоцитов CD4 больше 350 мкл-1 Во многих клинических стандартах рекомендуется принимать за пороговое значение количе­ство лимфоцитов CD4, равное 350 мкл-1, и откладывать начало терапии при количестве лим- фоцитов выше этого уровня. Однако даже при таком количестве лимфоцитов CD4, по-види­мому, сохраняется риск наступления стадии СПИДа и смерти. В крупном британском когорт-ном исследовании (>30 000 пациенто-лет) риск у не получающих АРТ пациентов с количеством лимфоцитов CD4 350—499 мкл-1 составил 24,9 на 1000 пациенто-лет, у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 500—649 мкл-1 — 15,4 на 1000 пациенто-лет, а у пациентов с количеством лим­фоцитов CD4 >650 мкл-1 — 9,6 на 1000 пациенто-лет. Результаты американского когортного исследования HOPS подтвердили увеличение продол­жительности жизни у пациентов, начавших АРТ при количестве лимфоцитов CD4 >350 мкл-1 (Palella, 2003). В этом исследовании также анализировались данные пациентов, которые начи­нали АРТ еще с монотерапии или терапии двумя антиретровирусными препаратами. Возможно, разница не была бы доказана, если бы в анализ были вк
лючены только пациенты, получающие современные схемы терапии. Кроме того, риск смерти был низким. Согласно новым результа­там анализа данных этого когортного исследования (Lichtenstein, 2006), риск смерти составляет 15,9 на 100 пациенто-лет при количестве лимфоцитов CD4 200—349 мкл-1, 11,5 на 100 пациенто-лет при количестве лимфоцитов CD4 350—500 мкл-1, и 7,5 на 1000 пациенто-лет при количестве лимфоцитов CD4 более 500 мкл-1. В новом американском исследовании изучались данные 17 517 пациентов с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции, которые начали АРТ в промежутке с 1996 по 2005 год (Kitahata, 2009). В результате сложного и дорогостоящего анализа данных было установлено, что у пациентов, начавших АРТ после снижения количества лимфоцитов CD4 до уровня ниже 350 мкл-1 (или ниже 500 мкл-1), выше относительный риск смерти, равный 1,69 (1,94), по сравнению с пациентами, которым АРТ была начата при количестве лимфоцитов CD4 351—500 мкл-1 (>500 мкл-1). В других исследованиях не было выявлено пользы от начала терапии при количестве лимфо­цитов CD4 >350 мкл-1 (Sterling, 2003). Такие же результаты были получены и в исследовании «ART cohort collaboration» («Объединенное когортное исследование АРТ»), в котором оценива­лись данные 20 000 пациентов из 15 когортных исследований (в основном европейских), которые начали АРТ после 1997. Пользы от начала АРТ при количестве лимфоцитов CD4 >450 мкл-1 вы­явлено не было (Sterne, 2009).Что следует принять во внимание даже при хорошем уровне лимфоцитов CD4? Есть ли отчетливая динамика снижения абсолютного количества лимфоцитов CD4? Как быстро оно снижается?

Всегда обращайте внимание на относительные показатели (про­центное содержание), определяйте отношение CD4/CD8. Поскольку количество лимфоцитов CD4 — достаточно вариабельный показатель, его обя­зательно следует проверить еще раз до начала терапии. Насколько высока вирусная нагрузка, не противоречат ли друг другу лабораторные пока­затели?

Резкое снижение количества лимфоцитов CD4 редко происходит на фоне вирусной нагрузки <10 000 копий/мл. Какое количество лимфоцитов CD4 было у пациента раньше? У пациента, у которого ко­личество лимфоцитов CD4 стабильно держалось на уровне 1000 мкл -1 и вдруг резко упало до 350 мкл-1, вероятно, произошло большее повреждение иммунной системы, чем у паци­ента, у которого количество лимфоцитов CD4 снизилось с 450 до 350 мкл-1.

Готов ли пациент начать терапию? Насколько хорошо он информирован? В какой степени он будет соблюдать режим лечения?

Если он не хочет начинать терапию или тревожится по поводу предстоящей терапии, нужно потратить больше времени на его подготовку. Сколько пациенту лет? Способность иммунной системы к восстановлению с возрастом снижается.

Чем старше пациент, тем раньше нужно начинать АРТ. Есть ли симптомы, которые пациент не замечает или о которых не считает нужным рас­сказывать врачу? Проводите регулярные медицинские осмотры!

Волосатая лейкоплакия слизистой рта, молочница, микозы и т. д. Снижение количества лимфоцитов CD4 на 50—100 мкл-1 в год — недопустимо много.

Не медлите с началом АРТ у таких пациентов. Напрашивается весьма провокационный вопрос: неужели раннее начало терапии приносит пользу только в США, но не в Европе? Или причина таких различий в результатах кроется в методологических ошибках проведения когортного анализа и статистических искажениях?

Было бы интересно продолжить дискуссию на эту тему. Сейчас назрела острая необходимость в проведении широкомасштабного (по всему миру) рандомизированного исследования для оценки оптимального срока начала терапии у пациентов с хорошими показателями количества лимфоцитов CD4. После успеха исследования SMART (см.

раздел 10 «Когда прекращать АРТ», глава 6) такое исследование вполне осуществимо. Начиная с 2009 года, 3000 пациентов с коли­чеством лимфоцитов CD4 более 500 мкл-1 со всего мира будут включены в так называемое ис­следование START. Половина пациентов начнет АРТ немедленно, в то время как другая поло­вина начнет АРТ только после снижения количества лимфоцитов CD4 ниже 350 мкл -1 или после появления клинических симптомов.

Мы с нетерпением ждем результатов этого исследо­вания. Очень важно, чтобы все пациенты с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции несмотря на хорошие лабораторные показатели регулярно проходили обследования. Врачу необходимо не только следить за динамикой абсолютного количества лимфоцитов CD4, но также уделять вни­мание и другим факторам, перечисленным в таблице выше.