Вич-специфический клеточный иммунный ответ

Цитотоксические T-лимфоциты (ЦТЛ) способны распознавать и элиминировать инфициро­ванные вирусом клетки. Результаты ряда исследований четко продемонстрировали, что цито-токсические T-лимфоциты играют ключевую роль в сдерживании репликации ВИЧ-1 и суще­ственно влияют на прогрессирование болезни. Однако значимая роль этих клеток в первичной защите от инфекции пока не доказана. По сравнению с ВИЧ-1-инфицированными, у которых количество лимфоцитов CD4 быстро снижается, у пациентов с длительным стабильным, непрогрессирующим течением болезни в изобилии обнаруживаются предшественники цитотоксических T-лимфоцитов, специфичные ко многим белкам ВИЧ-1.

Связь более быстрого или медленного прогрессирования инфекции с определенными аллелями HLA может объясняться различной способностью этих аллелей к представлению вирусных антигенов, от которой зависит сила иммунного ответа (см. выше). Описаны случаи, когда через несколько лет стабильного течения ВИЧ-инфекции с выражен­ным T-клеточным цитотоксическим ответом появлялись «ускользающие» от цитотоксических T-лимфоцитов мутантные штаммы ВИЧ-1 .

Появление таких «ускользающих» мутантных штаммов совпадало с быстрым снижением числа лимфоцитов CD4, что свидетельствует о за­щитной роли цитотоксических T-лимфоцитов (Goulder 1997). ВИЧ-1-специфичные цитотоксические T-лимфоциты были обнаружены у контактировавших с ВИЧ, но не заразившихся людей. У ВИЧ-отрицательных гетеросексуальных половых парт­неров ВИЧ-инфицированных были обнаружены цитотоксические T-лимфоциты, специфич­ные к белку Nef, а у ВИЧ-отрицательных медицинских работников, уколовшихся ВИЧ-­инфицированной иглой — специфичные к белку Env (Pinto, 1995).

К сожалению, даже сильный цитотоксический ответ не защищает ВИЧ-1-инфицированных от суперинфекции другим, близ­ким штаммом ВИЧ-1 (Altfeld, 2002). Рост числа ВИЧ-специфичных цитотоксических T-лимфоцитов совпадает не только со спадом виремии в начальной стадии ВИЧ-1-инфекции, но также с перерывами в антиретровирусной терапии, особенно если она была начата на ранней стадии инфекции, как было обнаружено у лиц, которым проводилось структурированное прерывание терапии. Однако до сих пор неясно, почему сильный T-клеточный цитотоксический ответ в большинстве случаев со временем ослабевает (Pantaleo, 2004).

Возможно, при появлении «ускользающих» мутантных штаммов распознанные ранее эпитопы перестают быть иммунодоминантными. Белок Nef может подавлять экспрессию антигенов HLA класса I и тем самым препятствовать распознаванию инфицированных клеток цитотоксическими T-лимфоцитами. Цитотоксиче­ские T-лимфоциты определяются в достаточном количестве у большинства ВИЧ-инфициро­ванных, однако непонятно, почему они не способны противостоять инфекции.

Интересно, что цитотоксическим T-лимфоцитам ВИЧ-1-инфицированных присущи недостаток перфорина и незрелый фенотип по сравнению с эффекторными клетками, направленными против цитоме-галовируса (Harari, 2002), хотя их способность секретировать хемокины и цитокины не нару­шается (Appay, 2000). В другом недавно проведенном исследовании было доказано, что цито-токсическая активность ВИЧ-1-специфичных ЦТЛ связана с их способностью одновременно продуцировать интерферон-у и ФНОa (Lichtenfeld, 2004). Поверхностные молекулы, например PD-1 (Programmed death 1 [рецептор программируемой смерти 1]) на ЦТЛ, которые появляются только на период клеточной активации, могут сохраняться при длительной антигенной стиму­ляции.

Однако персистирующая экспрессия PD-1 может вызывать нарушение функции ЦТЛ; обратить этот эффект можно, заблокировав взаимодействие находящихся на поверхности ЦТЛ рецепторов PD-1 и находящихся на поверхности дендритных клеток лигандов PD-1L (Program­med death 1 ligand [лиганд рецептора программируемой смерти 1]) путем введения антител к PD-1. Это приводит к восстановлению функций ЦТЛ, таких как продукция цитокинов и ци-тотоксичность (Trautmann, 2006; Velu, 2009). Лимфоциты CD8 также могут заражаться ВИЧ-1 (Bevan, 2004), хотя среди ВИЧ-1-специфичных T-лимфоцитов CD8 зараженных клеток обнаружено не было.

Неясно, могут ли лимфоциты CD8 на какое-то время экспрессировать молекулы CD4 и какие корецепторы хемокинов уча­ствуют в проникновении ВИЧ-1 в эти клетки. Пролиферация и активация ЦТЛ регулируется антиген-специфичными T-хелперами. Начало АРТ во время острой ВИЧ-1-инфекции способствует сохранению ВИЧ-1-специфичного ответа лимфоцитов CD4, который не обнаруживается на стадии хронической инфекции (Rosenberg, 1997).

ВИЧ-специфичные Т-лимфоциты CD4 в основном распознают эпитопы белков Gag и Nef (Kaufmann, 2004). ВИЧ-1 поражает в первую очередь активированные лимфоциты CD4, а поскольку ВИЧ-1-специфичные лимфоциты входят в число первых клеток, активируемых в ходе ВИЧ-1-инфекции, они становятся первыми жертвами инфекции (Douek, 2002). Поэтому пока неясно, является ли утрата ВИЧ-1-специфического цитотоксического ответа первичной (т.

е. она является следствием функциональной несостоятельности самих ЦТЛ), или она вто­рична (как следствие нарушения регуляции со стороны специфичных T-хелперов CD4 по при­чине уменьшения их количества). В последние годы велось множество разработок лечебных вакцин, большинство из которых те­стировались на макаках-резусах, инфицированных вирусом иммунодефицита обезьян.

С по­мощью вакцины исследователи пытались вызвать ВИО-специфический цитотоксический им­мунный ответ, который бы изменил естественное течение инфекции. Недавно Lu и соавт. опубликовали обнадеживающие результаты экспериментов на инфицированных ВИО мака­ках-резусах, которым вводили аутологичные дендритные клетки, обработанные инактивиро-ванным вирусом (Lu, 2003).

По сравнению с контрольной группой у вакцинированных обезьян отмечено выраженное снижение вирусной нагрузки и развитие специфического гуморального и клеточного иммунного ответа. Сейчас проходит предварительное испытание вакцины в группе из 18 ВИЧ-инфицированных со стабильной вирусной нагрузкой, которые не получали антиретровирусные препараты. Этим пациентам ввели вакцину из аутологичных дендритных клеток моноцитарного происхождения, обработанных инактивированным аутологичным ви­русом.

В последующие 112 дней медиана снижения вирусной нагрузки составила 80%, и у 8 па­циентов низкая вирусная нагрузка сохранялась более года. Параллельно были выявлены gag-специфичные лимфоциты CD8 и ВИЧ-1-специфичные лимфоциты CD4, продуцирующие интерферон-у и ИЛ-2 (Lu, 2004). Создание лечебных вакцин на основе аутологичных дендрит­ных клеток, по-видимому, является перспективным методом иммунотерапии, однако необхо­димо проведение дальнейших контролируемых клинических исследований.

Помимо цитотоксического действия на ВИЧ-1-инфицированные клетки, лимфоциты CD8, выделенные от ВИЧ-1-инфицированных, обладают выраженной гуморальной ингибиторной активностью в отношении ВИЧ-1, подавляя репликацию ВИЧ-1 в аутологичных и аллогенных культурах клеток (Walker, 1986). Несмотря на многочисленные попытки, гуморальный фактор, условно обозначенный аббревиатурой CAF (CD8 antiviral factor [противовирусный фактор лим­фоцитов CD8]), пока идентифицировать не удалось. Возможно, что хотя бы отчасти гумораль­ная активность против ВИЧ-1 связана с хемокинами, в частности с MIP-1a, MIP-ф, RANTES (Cocchi, 1995), ИЛ-16 (Baier, 1995), хемокином MDC (macrophage-derived chemokine [хемокин, выделяемый макрофагами] (Pal, 1997) и дефенсинами.

Похожие записи:

Сайт Здоровье родных и близких находят по следующим фразам:

Оставить отзыв



Рейтинг@Mail.ru