Что такое прерывистая (интермиттирующая) химиотерапия и каковы ее научные обоснования?

Прерывистыми, или интермиттирующими, схемами лечения называют такие, при которых отдельные дозы противотуберкулезных препаратов назначаются с интервалами длительностью более одного дня, например 1 или 2 раза в неделю.

Первоначально считали, что противотуберкулезные препараты необходимо давать больным ежедневно, чтобы длительно поддерживать ингибирующую кон­центрацию лекарства в организме больного. Однако исследования In vitro Ире-зультаты экспериментальных исследований на лабораторных животных показа­ли, что некоторые препараты остаются эффективными даже в том случае, если их концентрация временно падает ниже критического уровня или это вещество полностью исчезает из зоны поражения Или из питательной среды .

Результаты исследований In vitro Показали, что если какое-либо лекарство воздействует на M. tuberculosis В течение некоторого времени, то должно прой­ти несколько дней («период лаг-фазы»), прежде чем бактерии возобновят свою способность размножаться. В табл. 28 приведены данные о продолжительности лаг-фазы после воздействия различных препаратов на M. tuberculosis В течение разного времени.

Лаг-фаза отсутствовала после экспозиции микобактерий с тиоацетазоном. Рост микобактерий возобновлялся немедленно после удаления препарата из питательной среды, несмотря на предшествовавшую экспозицию в течение 24 ч и даже 96 ч. Следовательно, тиоацетазон не пригоден для использования в ин-термиттирующих режимах лечения. Этот вывод был подтвержден результатами экспериментов на животных.

Максимальная продолжительность лаг-фазы у каждого из препаратов раз­личная (см. последний столбик в табл. 28). Это указывает на реальный предел, за которой не должны выходить интервалы между приемами отдельных доз со­ответствующих препаратов. Исследования на животных Убедительно пока­зали, что чем более продолжительными будут интервалы между приемами от­дельных доз препарата, тем больше должны быть эти дозы. Это положение справедливо для всех противотуберкулезных препаратов, кроме рифампицина. Таким образом, при использовании больших доз изониазида оптимальным яв -

Препарат

Концентрация, мг/л

Продолжительность лаг-фазы (дни) после воздействия препаратами в течение:

6 ч

24 ч

Изониазид

1

0

6-9

Рифампицин

0,2

2-3

2-3

Пиразинамид

50

5-40б

40б

Этамбутол

10

0

4-5

Стрептомицин

5

8-10

8-10

Этионамид

5

0

10

Циклосерин

100

0

4-8

Тиоацетазон

10

0

0

А Источник: пункты 2 и 3 в списке литературы. б В зависимости от рН питательной среды.

Таблица 28

Продолжительность лаг-фазы yM. tuberculosis после временной экспозиции к препаратам3

Рис. 11

Средние основные индексы туберкулезного поражения у морских свинок в зависимости от интервалов приема доз изониазида, этамбутола и рифампицина3

Характеристика болезни

БН

2 раза в неделюб

РН

Ежедневно"3

Число больных

%

Число больных

%

Бактериологическое

68

94

56

85

Выздоровление

Бактериологическая

2

2

9

14

«активность»

Смерть от

2

3

1

2

Туберкулеза

Общее число

72

Писке литературы. г внутримышечно + ПАСК 10 г + изониаз

100

Изониази ид 200 мг

66

Д 14 мг на 1 кг массы тел; ежедневно в 2 приема.

100

.

Больных

А Источник: пункт 5 в с б БЫ - стрептомицин 1 в РН - натриевая соль

Таблица 29

Сравнение результатов 12-месячного лечения стрептомицином и изониазидом (SH) 2 раза в неделю и ежедневного лечения ПАСК в сочетании с изониазидом (PH)а

ляется трехдневный интервал между их приемом; при увеличении интервала до 8 дней результаты лечения будут значительно хуже.

Серии исследований на животных продемонстрировали явное повыше­ние эффективности химиотерапии при прерывистых схемах лечения с приме­нением изониазида, рифампицина и пиразинамида (рис. 11).

Стандартные прерывистые схемы

Хотя результаты экспериментальных исследований нельзя механически пере­носить на людей, полученные данные представлялись достаточно перспек­тивными для их использования в клинической практике. Первые подобные рандомизированные контролируемые исследования были проведены в Цент­ре по исследованию туберкулеза в Ченнае (Индия) .

Лечение по стандартной схеме изониазидом в сочетании с ПАСК внутрь 2 раза в сутки сравнивали со схемой прерывистого лечения, в соответствии с которой больные получали 2 раза в неделю по 1 г стрептомицина внутримы­шечно и изониазид перорально в виде одной дозы из расчета 14 мг на 1 кг мас­сы тела. Для получения препаратов по прерывистой схеме больные приходили в центр 2 раза в неделю с интервалами в 3—4 дня. Лечение проводилось под не­посредственным контролем — каждый больной вначале принимал свою дозу изониазида в присутствии медицинского работника (который наблюдал, дей­ствительно ли больной проглотил лекарство), а затем получал инъекцию стреп­томицина. Результаты 12-месячного курса лечения приведены в табл. 29.

Прерывистая схема лечения была весьма успешной и, возможно, даже не­сколько более эффективной, чем лечение с ежедневным приемом лекарств. Те­рапевтический потенциал этой схемы был особенно впечатляющим еще и пото­му, что у большинства больных, включенных в данное исследование, были запу­щенные формы туберкулеза легких с обширными двусторонними кавернами и огромным количеством туберкулезных бактерий в мокроте. Подобный состав больных вообще характерен для пациентов данного региона, направляемых в лечебные учреждения Ченная (в прошлом Мадрас), большинство из них стра­дали тяжелыми формами туберкулеза. Последующее наблюдение показало, что за 2 прошедших года рецидивы процесса были отмечены у 8% больных, полу­чавших противотуберкулезные препараты 2 раза в неделю, и у 12% — с ежеднев­ной схемой химиотерапии. Спустя 4 года эти показатели составили 12 и 15% со­ответственно. У 4 из 5 больных с рецидивами после интермиттирующей терапии обнаруженные микобактерии сохранили чувствительность как к изониазиду, так и к стрептомицину. Это говорит о том, что, если бы лечение начиналось с интен­сивной фазы, чувствительные бактерии, вероятно, были бы уничтожены.

Другое исследование, также проведенное в Ченнае на амбулаторных боль­ных, имело целью изучить возможность увеличения интервалов между при­емом противотуберкулезных препаратов до 1 раза в неделю. Параллельно опре­деляли эффективность лечения по четырем прерывистым схемам, однако для простоты изложения ниже будут рассмотрены результаты только двух из них.

Характеристика болезни

82И2б 2 раза в неделюв

Б^6

1 раз в неделюв

Число больных

%

Число больных %

Бактериологическое

107

91

82 71

Выздоровление

Бактериологическая

9

8

30 26

«активность»

Смерть

1

1

3 3

От туберкулеза

Общее число больных

117

100

115 100

Таблица 30

Сравнение результатов 12-месячного лечения стрептомицином ^) с изониазидом (H) 2 раза и 1 раз в неделю3

А Источник: пункт 6 в списке литературы.

Б Нижний индекс после буквы указывает на число доз в неделю.

В SH - стрептомицин 0,75-1,0 г внутримышечно + изониазид 15 мг на 1 кг массы тела.

Схему, предусматривающую введение стрептомицина в сочетании с изони-азидом 2 раза в неделю ^Еу, сравнивали со схемой, когда эти же препараты вводили один раз в неделю (§1^). Дозы препаратов при обеих схемах лечения были одинаковыми: 1,0 г или 0,75 г стрептомицина плюс 15 мг/кг изониазида. Эффективность сниженных доз стрептомицина (0,75 г) изучали потому, что они могли быть вполне достаточными, но менее токсичными (особенно у ос -

Выздоровление больных спустя 1 год, %

Схема болезни

Скорость инактивации изониазида

Доза стрептомицина

Медленная

Быстрая

1,0 г 0,75 г

Б2Н2 (2 раза в неделю)

91

91

91 92

Б1Н1 (1 раз в неделю)

82

60

76 62

А Источник: пункт 6 в списке литературы.

Таблица 31

Сравнение результатов лечения стрептомицином с изониазидом 2 раза
в неделю (S2H2) и 1 раз в неделю В зависимости от скорости

Инактивации изониазида и дозы стрептомицина3

Лабленных и пожилых больных), чем стандартная доза 1,0 г. Результаты 12-ме­сячного курса лечения приведены в табл. 30.

Схема с приемом лекарств 2 раза в неделю вновь оказалась высокоэффек­тивной; результаты при приеме препаратов 1 раз в неделю оказались значитель­но хуже. Тем не менее весьма впечатляющим было то обстоятельство, что не­смотря на тяжесть заболевания абациллирование мокроты было достигнуто у 71% больных .

Причины меньшей эффективности схемы химиотерапии с приемом ле­карств 1 раз в неделю были изучены особо. В итоге удалось получить очень ин­тересные и важные данные. Для проведения такого анализа больных разделили на несколько групп в соответствии со скоростью инактивации изониазида и до­зой стрептомицина. Из материалов табл. 31 видно, что на результаты лечения по первой схеме с приемом лекарств 2 раза в неделю не оказывали влияния ни скорость инактивации изониазида, ни снижение дозы стрептомицина на 25%. В противоположность этому при введении лекарств 1 раз в неделю эффектив­ность лечения коррелировала со скоростью инактивации изониазида и в мень­шей степени с уменьшением дозы стрептомицина. Поэтому схему лечения с приемом противотуберкулезных препаратов 2 раза в неделю можно считать приемлемым и эффективным, даже если она проводится без начальной фазы интенсивной терапии.

Скорость инактивации изониазида влияла также на результаты лечения и при других изученных схемах лечения с приемом лекарств 1 раз в неделю. Это показывает, что при увеличении интервалов между приемом отдельных доз до 7 дней такая прерывистая схема лечения подходит к практическим границам своей эффективности.

Опыт, накопленный при изучении интермиттирующих схем химиотерапии без использования рифампицина, позволяет сделать следующие выводы:

• Схема лечения с назначением высоких доз изониазида (14—15 мг/кг) и стрептомицина (0,75—1,0 г) 2 раза в неделю высокоэффективен, как в начальной фазе интенсивной химиотерапии, так и после ее завершения. Эта схема одинаково эффективна у больных с быстрым и медленным ти­пом инактивации изониазида. Такая схема лечения может быть с успехом применена у больных с распространенными формами туберкулеза, а так­же в популяции с высокой частотой быстрых инактиваторов изониазида.

• Схема лечения изониазидом (15 мг/кг) и стрептомицином (1,0 г) 1 раз в неделю, если его назначают через 4 нед проведения ежедневного лече­ния изониазидом и стрептомицином, приближается по своей эффектив­ности к результатам, достигаемым при приеме этих препаратов 2 раза в неделю. Однако прием препаратов 1 раз в неделю оказался недостаточ­но эффективным у больных с быстрой инактивацией изониазида и поэто­му не может быть рекомендован.

Краткосрочные прерывистые схемы

Появление рифампицина и пиразинамида существенно продвинули исследо­вания схем краткосрочной прерывистой химиотерапии. Вначале исследователи сосредоточили внимание на схемах, предусматривающих проведение в первой интенсивной фазе ежедневной (непрерывной) терапии, и переходили на ин-термиттирующий прием препаратов лишь во второй фазе лечения. Риск реци­дивов служил ключевым индикатором эффективности таких схем. Многие из них обеспечивали почти 100% излечение, рецидивы возникали менее чем в 5% случаев. Серии таких исследований показали, что режим прерывистого приема препаратов, назначенный после начальной интенсивной фазы лечения (ее про­должительность могла быть сокращена до 2 нед), оказывается высокоэффек­тивным. При этом предусматривался строго контролируемый прием препара­тов больными (табл. 32).

Высокая эффективность отмечена также и при прерывистых схемах химио­терапии, назначенных с первой фазы лечения (табл. 33). Только пероральный прием изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола предусматри­вался первые 2 мес лечения с последующим переходом на прием только изони-азида и рифампицина в течение еще 4 мес. Эффективность такой последова­тельности была сопоставлена при разных схемах приема препаратов — непре­рывной, частично и полностью интермиттирующих. Отмечено, что полностью прерывистая схема — более удобная и приемлемая для больных и медицинских работников, обеспечивала высокий уровень эффективности и давала малое число рецидивов [ 16]. Такие схемы в настоящее время получили широкое рас­пространение и применяются с хорошими результатами. Столь же высокая эф­фективность отмечена при схемах, предусматривающих непрерывный прием препаратов (в том числе и рифампицина) в течение 2 нед в начальной фазе с по­следующим переходом на 6-месячную вторую фазу с приемом препаратов (включая рифампицин) 2 раза в неделю . Однако пропуск одной из доз при­равнивает такую схему химиотерапии во второй фазе к приему препаратов 1 раз

Страна или территория

Год исследо­вания

Схемаа

Число прослежен­ных больных

Рецидивы за 2 года наблюдения,

%

Номер в списке литера­туры

Мадрасб

1974

2HRZS/3H2Z2S2

129

7

(Индия)

2HRZS/5H2Z2S2

132

Гонконг1"

1974

2HRZS/4H2Z2S2

87

7

8

2HRZS/6H2Z2S2

87

3

Мадрас

1977

3HRZS/2H2Z2S2

187

4

8

Сингапур

1978

2HRZS/4H3R3

97

1

10

1HRZS/5H3R3

94

1

2HRZ/4H3R3

109

1

Польша

1982

2SHRZ/4H2R2

85

0

11

Сингапурд

1983

2(HRZS)/4H3R3

46

7

12

2HRZS/4H3R3

47

0

1(HRZS)/5H3R3

42

5

1HRZS/5H3R3

46

2

2(HRZ)/4H3R3

40

8

2HRZ/4H3R3

44

2

Польша

1984

2HRZ/4H2R2

116

4

13

2HRZS/4H2R2

56

2

Заир

1989

2HRZE/4H2R2

119 (ВИЧ +)

9

14

2HRZE/9H2R2

121 (ВИЧ +)

2

2HRZE/4H2R2

180 (ВИЧ -)

5

СШАе

1993

0,5HRZE/

293 (ВИЧ +)

0

15

1,5H3R3Z3E3/4H2R2

0,5HRZE/

1,5H3R3Z3E3 /7h2R2

50 (ВИЧ +)

1

Таблица 32

Исследования частично прерывистой краткосрочной терапии

А Н - изониазид, Я - рифампицин, Ъ - пиразинамид, Е - этамбутол, Б - стрептомицин; цифра перед буквами - количество месяцев лечения, цифра в нижнем индексе - чис­ло доз в неделю.

Б В настоящее время Ченнай.

В 18 мес последующего наблюдения.

Г В настоящее время Специальный административный район Китая.

Д Буквы, обозначающие препараты в круглых скобках, означают комбинированные лекарственные препараты с фиксированными дозами, буквы без скобок означают от­дельные препараты.

Е Половина больных в интенсивной фазе химиотерапии получала также и левофлок-сацин.

Страна или территория

Год

Схемаа

Число прослежен­ных больных

Рецидивы за 2 года наблюдения

Номер в списке литературы

Гонконг6

1974

4Н3Р3Ъ383/2Н2Ъ282

71

6

8

4НзР, з7з8з/4Н27282

83

1

Южная

1975

6^1^22282

279

6

18

Африка

Гонконг6

1977

6Н3Р3Ъ3Б3Е3

152

1

19

6Н3Р3Ъ383

151

1

6Н3Р3Е3Э3

166

8

6Н3Р3Ъ3Е3

160

2

Гонконг6

1979

2Н3Р3Ъ383/4Н3Р383

220

3

20

2Н3Р3Ъ383/2Н3Р3Ъ383/

205

5

2Н3Р3Б3

2Н3Р3Ъ383/4Н3Р3Ъ383

208

3

2Н3Р3Ъ3/4Н3Р3Ъ3

199

6

Мадрасв

1980

2Н3Р3Ъ3Б3/3Н2Р2Б2

111

2

21

(Индия)

2Н3Р323Й3/4Н1Р181

111

5

2Н3Р3Ъ383/4Н2Р2

101

3

2Н3Р323Й3/4Р1Н1

116

2

2Н3Р3Ъ383/4Н282

151

3

2Н2Р2^252/4Н2Р222

108

3

2Н2Р2Ъ282/4Н1Р181

117

4

2Н2Р2^252/4Р2Н2

102

6

2Н2Р2Ъ282/4Р1Н1

109

7

2Н2Р2^2$2/4Н282

155

10

Канарские

1990

2Н2Р2Ъ2(Е2)/4Н2Р2

80

3

22

Острова1"

Мадрасв

1990

2Н3Р3Ъ3Е3/4Н2Р2

273

6

23

(Индия)

Гаити

1990

2Н3Р3Ъ3Е3/4Н3Р3

129(ВИЧ +)

5

16

2Н3Р3Ъ3Е3/4Н3Р3

211(ВИЧ -)

2

Китай

1991

2Н3Р3Ъ3Е3/4Н3Р3

300

3

24

Таблица 33

Исследования полностью прерывистой краткосрочной химиотерапии

а Н - изониазид, R - рифампицин, Z - пиразинамид, S - стрептомицин; цифра перед бук­вами - количество месяцев лечения, цифра в нижнем индексе - число доз в неделю. б В настоящее время Специальный административный район Китая. в В настоящее время Ченнай.

Г Этамбутол давали только больным с ранее безуспешным лечением.

В неделю. Подобная схема менее эффективна и к тому же более токсична. По­следняя особенность связана с аллергическим характером побочных реакций на рифампицин, которые значительно чаще возникают при приеме препарата 1 раз в неделю.

Исследование, проведенное в Праге Сотрудничающим центром ВОЗ по хи­миотерапии туберкулеза, было посвящено оптимальной организации сотруд­ничества с пациентами по приему лекарств [25, 26]. Гибкость в организации ле­чения позволила добиться хорошего сотрудничества с больными и обеспечила отличные результаты (эффективность в 99—100% случаев). Каждый пациент выбирал место, где ему было наиболее удобно получать противотуберкулезные препараты. Такими местами могли быть пульмонологическая клиника, кабинет врача, фабричный диспансер, лечебный центр или госпиталь, расположенные по пути пациента на работу. При необходимости патронажные работники посе­щали больных на дому. В районе, где проводилось исследование, имелось так­же и сельское население, транспортные возможности были соответствующими.

Успех исследования в значительной степени определило отличное сотруд­ничество с больными. Оно было достигнуто благодаря тому, что организация лечения была максимально ориентирована на удобство пациента. Именно это облегчило проведение интермиттирующей химиотерапии. Лечение больных ту­беркулезом в прежней Чехословакии было целиком задачей разветвленной се­ти специализированных противотуберкулезных стационарных амбулаторных учреждений. Между тем имело большое значение привлечение неспециализи­рованной лечебной службы. Исследование продемонстрировало, каким обра­зом можно вовлекать службы первичной медико-санитарной помощи в веде­нии больных туберкулезом, снимая тем самым часть нагрузки со специализи­рованных служб.

Похожие записи:

Сайт Здоровье родных и близких находят по следующим фразам:

Оставить отзыв



Рейтинг@Mail.ru